國際研究的穩(wěn)心顆粒的論文
穩(wěn)心顆粒作用機制與臨床研究已近30 年，30 年中，前20 年集中在國內(nèi)，近10 年的研究重心已轉移到國外。最初，是廣安門中醫(yī)研究院的幾位中醫(yī)醫(yī)生借鑒了幾個著名古方：“心動悸”、“脈結化”、“灸甘草湯”，并以中醫(yī)治療理念為基礎：調(diào)節(jié)血氣、益氣寧心、活血復脈等，再經(jīng)反復篩選，最終形成由黨參、黃精、三七、琥珀，甘松五味中藥組成的治療心律失常的穩(wěn)心顆粒組方。最初10 年的臨床研究證實了穩(wěn)心顆粒治療心律失常的有效性，并通過了國家“八五”攻關課題的驗收。隨后10 年，步長公司購買了該專利，并進行了更深層次的臨床與基礎研究。臨床主要用于房早、室早的治療，而心衰伴發(fā)室早的療效與胺碘酮接近�；A研究中，在整體動物模型的研究證實該藥能有效預防房性和室性快速性心律失常的發(fā)生，應用膜片鉗技術，證實穩(wěn)心顆粒兼有鈉、鉀、鈣三種離子通道的阻滯作用，而房早、室早的治療有效率高達70%以上。
自2005 年，穩(wěn)心顆粒的研究走出國門，開始了國外研究之路。在此過程中，國外著名的Monsonic 心臟電生理研究中心、美國Main Line Health 心臟中心先后加盟， 并有世界著名的心臟電生理學家Antzelevitch 及嚴干新教授親自掛帥參與，使10 年中的研究進展迅猛，成果頗豐。而且，每次取得的新成果都與心律學領域的最前沿理論遙相呼應。這不僅使穩(wěn)心顆粒的研究長驅直入，也極大推動了國際與國內(nèi)心電生理的理論發(fā)展，開拓了國內(nèi)心電生理專業(yè)醫(yī)生的視野，并在多方面得到新啟迪，本文對國外研究的幾項新成果進行系統(tǒng)回顧。選擇性阻滯心房鈉通道：終止與預防房顫心房顫動是繼早搏之后的第2 位常見的心律失常，其病人群體大，危害嚴重，能增加患者2 倍的死亡率，增加5~7 倍的腦卒中致殘率，并能顯著損害心功能。因此，房顫的防治已成為臨床醫(yī)學的熱點之一。
一. 房顫節(jié)律治療的新策略
目前，房顫的節(jié)律藥物治療有5 項新策略：①改進現(xiàn)有的房顫治療藥物：研制胺碘酮的衍生物決奈達隆，塞利隆等;②上游靶點治療;控制氧化應激，炎癥因子、緩解解剖學重構，減少心肌的牽拉、肥厚等;③細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的正�；�;④調(diào)控縫隙連接的靶點CX40、CX43 等;⑤心房特異性或選擇性治療：包括Ikur 的阻滯劑，選擇性心房鈉通道阻滯劑等。
二. 傳統(tǒng)的節(jié)律控制藥物
房顫的發(fā)生與維持有賴于觸發(fā)和基質(zhì)因素，觸發(fā)因素包括房性早搏、心動過緩、心房缺血、急性牽張、自主神經(jīng)刺激等。而基質(zhì)因素包括：心房的波長較短、有效不應期短、心肌纖維化、心房肌炎癥、肥厚，電異質(zhì)性顯著等。其中最重要的中介環(huán)節(jié)是解剖學和電學的重構，而這一重構又與心房不應期明顯縮短有關。因此，通過抗心律失常藥物延長心房肌不應期的治療至關重要。
延長心房不應期的傳統(tǒng)藥物共三種：①K+ 通道阻滯劑：如索他洛爾、多菲利特、伊布利特等，這類藥物無選擇性，在有效治療房顫的同時，也能使心室肌的QT 間期明顯延長，進而出現(xiàn)藥物的致心律失常作用;②Na+ 通道阻滯劑：如普羅帕酮、氟卡胺、美西律等，其通過產(chǎn)生復極后不應期而治療房顫，但同時又能明顯減慢傳導，也有致心律失常作用;③多通道阻滯劑如：胺碘酮、決奈達隆等，也存在引發(fā)室性心律失常的可能性。近年來，延長心房不應期的藥物又增加了一類：即心房肌細胞特異性鉀通道Ikur 阻滯劑(圖2)和心房選擇性鈉通道阻滯劑。但結果表明：心房選擇性鉀通道(Ikur)阻滯劑的研發(fā)不盡人意，整體動物的應用結果讓人失望，即Ikur 通道的阻滯藥物在臨床應用時有引發(fā)房顫的副作用。故有關藥物的研發(fā)已轉向心房選擇性鈉通道阻滯劑。
三. 心房選擇性快鈉通道阻滯劑
1. 定義
所謂藥物的心房選擇性是指同一藥物進入體內(nèi)并均勻分布在心房與心室后，其對心房肌的作用明顯強于心室肌時，稱為心房選擇性。不少抗心律失常藥物具有心房選擇性，因心房肌細胞膜的靜息電位(-82mV)與心室肌細胞膜的靜息電位(-89mV)有明顯不同。除此，心房肌細胞動作電位的.形態(tài)比心室肌細胞更平緩，這是兩者的跨膜Ik1、Ikr、Iks 明顯不同的結果。兩者之間的這些不同使心房選擇性可能存在。另外，心房與心室肌細胞鈉通道的失活也不相同，心房肌細胞失活的斜率為-5.3，而心室僅為-3.6。
2. 心房選擇性鈉通道阻滯藥物
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有心房選擇性鈉通道阻滯作用的藥物共8 個，其心房選擇性程度各有不同(表1)。從表1 看出，凡能與快鈉通道迅速結合、快速釋放和解離，又能延長心房動作電位時程的藥物都有較高的心房選擇性。當一項作用缺失時，心房選擇性將明顯下降，心律平和利多卡因則屬于這種情況。上述8 個藥物中，唯一有心房選擇性鈉通道阻滯的中藥則為穩(wěn)心顆粒。
3. 穩(wěn)心顆粒的心房選擇性鈉通道阻滯作用
Antzelevitch 等在離體有冠脈灌流的心房與心室肌標本中，研究了穩(wěn)心顆粒的心臟電生理作用及抗心律失常作用的機制，結果證實穩(wěn)心顆粒對心肌的傳導性、興奮性及自律性均存在心房選擇性，并產(chǎn)生明顯的心房復極后不應期，進而能有效終止和預防房顫。
(1)選擇性延長心房肌的有效不應期：在有冠脈灌流的心房肌與心室肌標本上，穩(wěn)心顆粒給藥前后均做了基礎S1 刺激及聯(lián)律間期逐漸縮短的S2 刺激的電生理檢查，結果在S1 刺激激動心肌后，適時的S2不應期明顯延長，而心室肌的不應期無延長，甚至還略有縮短。延長心房有效不應期是穩(wěn)心顆粒有效治療房顫的最重要作用。
(2)選擇性降低心房肌的傳導性：在心肌傳導性的研究中，穩(wěn)心顆粒也有明顯的心房選擇性。心肌組織動作電位的最大除極速率(Vmax) 決定其傳導速度，而穩(wěn)心顆粒對心房肌Vmax 的降低程度明顯大于心室肌，說明在減慢心肌傳導性方面也有心房選擇性。當刺激周長500ms 時，Vmax 的對照值降低到46%±31%(心房)和89%±14%(心室)，當刺激周期縮短為300ms 時，分別再降低到對照值的24%±21%(心房)和76%±17%(心室)，兩者之間有統(tǒng)計學差異。結合其使用依賴性的快速發(fā)生，以及較低頻率時作用迅速恢復的特點，提示穩(wěn)心顆粒與鈉通道有著快速結合，快速解離的藥代學特點。
(3)選擇性降低心房肌的興奮性：穩(wěn)心顆粒對心肌興奮性作用的研究表明，當給予濃度5g/L 的穩(wěn)心顆粒后，再用200ppm 的電刺激刺激心房肌與心室肌時，心室肌仍能出現(xiàn)1:1 的興奮反應，但心房肌此時已喪失了1:1 的反應能力，證實穩(wěn)心顆粒能選擇性降低心房肌的興奮性。
(4)選擇性縮短心房肌動作電位時程：研究表明，穩(wěn)心顆粒還能選擇性縮短心房肌細胞的動作電位時程(APD90)，且這種縮短有明顯的使用依賴性。
(5)選擇性延長心房肌的復極后不應期：復極后不應期是指動作電位除極與復極過程全部結束后，心肌組織仍處于不應期的情況。因穩(wěn)心顆粒選擇性縮短心房肌細胞的動作電位時程，同時又選擇性延長心房有效不應期，結果產(chǎn)生了明顯的心房復極后不應期。該作用也有頻率依賴性，心動周期300ms時，心房復極后不應期為196±38ms，而心動周期500ms 時，心房復極后不應期為155±31ms，但對心室肌幾乎不產(chǎn)生復極后不應期。
四. 有效終止和預防房
顫深入了解穩(wěn)心顆粒對上述心房肌電生理作用有明顯的選擇性后，則容易理解其能有效終止及預防乙酰膽堿誘發(fā)房顫的作用。Antzelevitch 在研究中，先用0.5~1.0μmol 的乙酰膽堿預處理心房肌，再用快速心房電刺激誘發(fā)房顫，誘發(fā)的房顫持續(xù)5~6min 后，再滴注穩(wěn)心顆粒后可成功終止房顫在預防房顫的研究中，先用乙酰膽堿誘發(fā)心房肌發(fā)生房顫，其后恢復竇律并間隔一定時間后，在第2 次誘發(fā)房顫前，先給予穩(wěn)心顆粒(5g/L)30~60min 后，再用原濃度的乙酰膽堿及心房快速電刺激誘發(fā)時，房顫不再被誘發(fā)，證實穩(wěn)心顆�？深A防房顫被誘發(fā)。同時，穩(wěn)心顆粒對乙酰膽堿灌流的心房肌各電生理參數(shù)有明顯影響。因此，Antzelevitch 的研究證實，穩(wěn)心顆粒終止與預防房顫的作用明顯。與其他抗心律失常藥物治療房顫作用的比較。
五. 評價與啟發(fā)
Antzelevitch 的該項研究成果有著劃時代意義，其不僅拓寬了穩(wěn)心顆粒的心電生理作用，還為今后研發(fā)新的抗心律失常藥物起了推動作用。
1. 穩(wěn)心顆�？剐穆墒СＷ饔脵C制的重大突破該研究是穩(wěn)心顆粒作用機制研究中的又一突破性成果，其發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒對心房有選擇性快鈉電流的阻滯作用，并選擇性產(chǎn)生心房復極后不應期，以及有明顯的終止和預防房顫的作用。這一新作用的發(fā)現(xiàn)將大大擴展中藥復方制劑穩(wěn)心顆粒的應用范圍，標志著中醫(yī)藥已進入房顫治療這一熱點領域。
2. 發(fā)現(xiàn)心律失常藥物治療機制的一種新模式該研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒與雷諾嗪、胺碘酮等都屬心房選擇性快鈉通道的抑制藥物，都能產(chǎn)生明顯的心房復極后不應期，但產(chǎn)生的機制全然不同，后者對心房細胞動作電位時程有延長作用，而穩(wěn)心顆粒則有縮短作用，這全然打破了過去的傳統(tǒng)觀念，穩(wěn)心顆粒延長心房不應期，縮短動作電位時程這一新的作用模式將為抗心律失常新藥的研發(fā)與應用開啟一個新方向。
3. 提高對復極后不應期的認識復極后不應期是一個老概念，但一直未受到充分重視。該研究將使產(chǎn)生復極后不應期的作用成為抗心律失常藥物作用的重要機制。并強調(diào)，凡能產(chǎn)生復極后不應期，又不過份減慢傳導的藥物都能有效治療心肌的纖維性顫動，包括房顫和室顫。
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