國際研究的穩(wěn)心顆粒的論文
穩(wěn)心顆粒作用機(jī)制與臨床研究已近30 年，30 年中，前20 年集中在國內(nèi)，近10 年的研究重心已轉(zhuǎn)移到國外。最初，是廣安門中醫(yī)研究院的幾位中醫(yī)醫(yī)生借鑒了幾個著名古方：“心動悸”、“脈結(jié)化”、“灸甘草湯”，并以中醫(yī)治療理念為基礎(chǔ)：調(diào)節(jié)血?dú)�、益氣寧心、活血�?fù)脈等，再經(jīng)反復(fù)篩選，最終形成由黨參、黃精、三七、琥珀，甘松五味中藥組成的治療心律失常的穩(wěn)心顆粒組方。最初10 年的臨床研究證實(shí)了穩(wěn)心顆粒治療心律失常的有效性，并通過了國家“八五”攻關(guān)課題的驗(yàn)收。隨后10 年，步長公司購買了該專利，并進(jìn)行了更深層次的臨床與基礎(chǔ)研究。臨床主要用于房早、室早的治療，而心衰伴發(fā)室早的療效與胺碘酮接近�；A(chǔ)研究中，在整體動物模型的研究證實(shí)該藥能有效預(yù)防房性和室性快速性心律失常的發(fā)生，應(yīng)用膜片鉗技術(shù)，證實(shí)穩(wěn)心顆粒兼有鈉、鉀、鈣三種離子通道的阻滯作用，而房早、室早的治療有效率高達(dá)70%以上。
自2005 年，穩(wěn)心顆粒的研究走出國門，開始了國外研究之路。在此過程中，國外著名的Monsonic 心臟電生理研究中心、美國Main Line Health 心臟中心先后加盟， 并有世界著名的心臟電生理學(xué)家Antzelevitch 及嚴(yán)干新教授親自掛帥參與，使10 年中的研究進(jìn)展迅猛，成果頗豐。而且，每次取得的新成果都與心律學(xué)領(lǐng)域的最前沿理論遙相呼應(yīng)。這不僅使穩(wěn)心顆粒的研究長驅(qū)直入，也極大推動了國際與國內(nèi)心電生理的理論發(fā)展，開拓了國內(nèi)心電生理專業(yè)醫(yī)生的視野，并在多方面得到新啟迪，本文對國外研究的幾項(xiàng)新成果進(jìn)行系統(tǒng)回顧。選擇性阻滯心房鈉通道：終止與預(yù)防房顫心房顫動是繼早搏之后的第2 位常見的心律失常，其病人群體大，危害嚴(yán)重，能增加患者2 倍的死亡率，增加5~7 倍的腦卒中致殘率，并能顯著損害心功能。因此，房顫的防治已成為臨床醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)之一。
一. 房顫節(jié)律治療的新策略
目前，房顫的節(jié)律藥物治療有5 項(xiàng)新策略：①改進(jìn)現(xiàn)有的房顫治療藥物：研制胺碘酮的衍生物決奈達(dá)隆，塞利隆等;②上游靶點(diǎn)治療;控制氧化應(yīng)激，炎癥因子、緩解解剖學(xué)重構(gòu)，減少心肌的牽拉、肥厚等;③細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的正�；�;④調(diào)控縫隙連接的靶點(diǎn)CX40、CX43 等;⑤心房特異性或選擇性治療：包括Ikur 的阻滯劑，選擇性心房鈉通道阻滯劑等。
二. 傳統(tǒng)的節(jié)律控制藥物
房顫的發(fā)生與維持有賴于觸發(fā)和基質(zhì)因素，觸發(fā)因素包括房性早搏、心動過緩、心房缺血、急性牽張、自主神經(jīng)刺激等。而基質(zhì)因素包括：心房的波長較短、有效不應(yīng)期短、心肌纖維化、心房肌炎癥、肥厚，電異質(zhì)性顯著等。其中最重要的中介環(huán)節(jié)是解剖學(xué)和電學(xué)的重構(gòu)，而這一重構(gòu)又與心房不應(yīng)期明顯縮短有關(guān)。因此，通過抗心律失常藥物延長心房肌不應(yīng)期的治療至關(guān)重要。
延長心房不應(yīng)期的傳統(tǒng)藥物共三種：①K+ 通道阻滯劑：如索他洛爾、多菲利特、伊布利特等，這類藥物無選擇性，在有效治療房顫的同時，也能使心室肌的QT 間期明顯延長，進(jìn)而出現(xiàn)藥物的致心律失常作用;②Na+ 通道阻滯劑：如普羅帕酮、氟卡胺、美西律等，其通過產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期而治療房顫，但同時又能明顯減慢傳導(dǎo)，也有致心律失常作用;③多通道阻滯劑如：胺碘酮、決奈達(dá)隆等，也存在引發(fā)室性心律失常的可能性。近年來，延長心房不應(yīng)期的藥物又增加了一類：即心房肌細(xì)胞特異性鉀通道Ikur 阻滯劑(圖2)和心房選擇性鈉通道阻滯劑。但結(jié)果表明：心房選擇性鉀通道(Ikur)阻滯劑的研發(fā)不盡人意，整體動物的應(yīng)用結(jié)果讓人失望，即Ikur 通道的阻滯藥物在臨床應(yīng)用時有引發(fā)房顫的副作用。故有關(guān)藥物的研發(fā)已轉(zhuǎn)向心房選擇性鈉通道阻滯劑。
三. 心房選擇性快鈉通道阻滯劑
1. 定義
所謂藥物的心房選擇性是指同一藥物進(jìn)入體內(nèi)并均勻分布在心房與心室后，其對心房肌的作用明顯強(qiáng)于心室肌時，稱為心房選擇性。不少抗心律失常藥物具有心房選擇性，因心房肌細(xì)胞膜的靜息電位(-82mV)與心室肌細(xì)胞膜的靜息電位(-89mV)有明顯不同。除此，心房肌細(xì)胞動作電位的.形態(tài)比心室肌細(xì)胞更平緩，這是兩者的跨膜Ik1、Ikr、Iks 明顯不同的結(jié)果。兩者之間的這些不同使心房選擇性可能存在。另外，心房與心室肌細(xì)胞鈉通道的失活也不相同，心房肌細(xì)胞失活的斜率為-5.3，而心室僅為-3.6。
2. 心房選擇性鈉通道阻滯藥物
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有心房選擇性鈉通道阻滯作用的藥物共8 個，其心房選擇性程度各有不同(表1)。從表1 看出，凡能與快鈉通道迅速結(jié)合、快速釋放和解離，又能延長心房動作電位時程的藥物都有較高的心房選擇性。當(dāng)一項(xiàng)作用缺失時，心房選擇性將明顯下降，心律平和利多卡因則屬于這種情況。上述8 個藥物中，唯一有心房選擇性鈉通道阻滯的中藥則為穩(wěn)心顆粒。
3. 穩(wěn)心顆粒的心房選擇性鈉通道阻滯作用
Antzelevitch 等在離體有冠脈灌流的心房與心室肌標(biāo)本中，研究了穩(wěn)心顆粒的心臟電生理作用及抗心律失常作用的機(jī)制，結(jié)果證實(shí)穩(wěn)心顆粒對心肌的傳導(dǎo)性、興奮性及自律性均存在心房選擇性，并產(chǎn)生明顯的心房復(fù)極后不應(yīng)期，進(jìn)而能有效終止和預(yù)防房顫。
(1)選擇性延長心房肌的有效不應(yīng)期：在有冠脈灌流的心房肌與心室肌標(biāo)本上，穩(wěn)心顆粒給藥前后均做了基礎(chǔ)S1 刺激及聯(lián)律間期逐漸縮短的S2 刺激的電生理檢查，結(jié)果在S1 刺激激動心肌后，適時的S2不應(yīng)期明顯延長，而心室肌的不應(yīng)期無延長，甚至還略有縮短。延長心房有效不應(yīng)期是穩(wěn)心顆粒有效治療房顫的最重要作用。
(2)選擇性降低心房肌的傳導(dǎo)性：在心肌傳導(dǎo)性的研究中，穩(wěn)心顆粒也有明顯的心房選擇性。心肌組織動作電位的最大除極速率(Vmax) 決定其傳導(dǎo)速度，而穩(wěn)心顆粒對心房肌Vmax 的降低程度明顯大于心室肌，說明在減慢心肌傳導(dǎo)性方面也有心房選擇性。當(dāng)刺激周長500ms 時，Vmax 的對照值降低到46%±31%(心房)和89%±14%(心室)，當(dāng)刺激周期縮短為300ms 時，分別再降低到對照值的24%±21%(心房)和76%±17%(心室)，兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)合其使用依賴性的快速發(fā)生，以及較低頻率時作用迅速恢復(fù)的特點(diǎn)，提示穩(wěn)心顆粒與鈉通道有著快速結(jié)合，快速解離的藥代學(xué)特點(diǎn)。
(3)選擇性降低心房肌的興奮性：穩(wěn)心顆粒對心肌興奮性作用的研究表明，當(dāng)給予濃度5g/L 的穩(wěn)心顆粒后，再用200ppm 的電刺激刺激心房肌與心室肌時，心室肌仍能出現(xiàn)1:1 的興奮反應(yīng)，但心房肌此時已喪失了1:1 的反應(yīng)能力，證實(shí)穩(wěn)心顆粒能選擇性降低心房肌的興奮性。
(4)選擇性縮短心房肌動作電位時程：研究表明，穩(wěn)心顆粒還能選擇性縮短心房肌細(xì)胞的動作電位時程(APD90)，且這種縮短有明顯的使用依賴性。
(5)選擇性延長心房肌的復(fù)極后不應(yīng)期：復(fù)極后不應(yīng)期是指動作電位除極與復(fù)極過程全部結(jié)束后，心肌組織仍處于不應(yīng)期的情況。因穩(wěn)心顆粒選擇性縮短心房肌細(xì)胞的動作電位時程，同時又選擇性延長心房有效不應(yīng)期，結(jié)果產(chǎn)生了明顯的心房復(fù)極后不應(yīng)期。該作用也有頻率依賴性，心動周期300ms時，心房復(fù)極后不應(yīng)期為196±38ms，而心動周期500ms 時，心房復(fù)極后不應(yīng)期為155±31ms，但對心室肌幾乎不產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期。
四. 有效終止和預(yù)防房
顫深入了解穩(wěn)心顆粒對上述心房肌電生理作用有明顯的選擇性后，則容易理解其能有效終止及預(yù)防乙酰膽堿誘發(fā)房顫的作用。Antzelevitch 在研究中，先用0.5~1.0μmol 的乙酰膽堿預(yù)處理心房肌，再用快速心房電刺激誘發(fā)房顫，誘發(fā)的房顫持續(xù)5~6min 后，再滴注穩(wěn)心顆粒后可成功終止房顫在預(yù)防房顫的研究中，先用乙酰膽堿誘發(fā)心房肌發(fā)生房顫，其后恢復(fù)竇律并間隔一定時間后，在第2 次誘發(fā)房顫前，先給予穩(wěn)心顆粒(5g/L)30~60min 后，再用原濃度的乙酰膽堿及心房快速電刺激誘發(fā)時，房顫不再被誘發(fā)，證實(shí)穩(wěn)心顆�？深A(yù)防房顫被誘發(fā)。同時，穩(wěn)心顆粒對乙酰膽堿灌流的心房肌各電生理參數(shù)有明顯影響。因此，Antzelevitch 的研究證實(shí)，穩(wěn)心顆粒終止與預(yù)防房顫的作用明顯。與其他抗心律失常藥物治療房顫作用的比較。
五. 評價與啟發(fā)
Antzelevitch 的該項(xiàng)研究成果有著劃時代意義，其不僅拓寬了穩(wěn)心顆粒的心電生理作用，還為今后研發(fā)新的抗心律失常藥物起了推動作用。
1. 穩(wěn)心顆�？剐穆墒СＷ饔脵C(jī)制的重大突破該研究是穩(wěn)心顆粒作用機(jī)制研究中的又一突破性成果，其發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒對心房有選擇性快鈉電流的阻滯作用，并選擇性產(chǎn)生心房復(fù)極后不應(yīng)期，以及有明顯的終止和預(yù)防房顫的作用。這一新作用的發(fā)現(xiàn)將大大擴(kuò)展中藥復(fù)方制劑穩(wěn)心顆粒的應(yīng)用范圍，標(biāo)志著中醫(yī)藥已進(jìn)入房顫治療這一熱點(diǎn)領(lǐng)域。
2. 發(fā)現(xiàn)心律失常藥物治療機(jī)制的一種新模式該研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)心顆粒與雷諾嗪、胺碘酮等都屬心房選擇性快鈉通道的抑制藥物，都能產(chǎn)生明顯的心房復(fù)極后不應(yīng)期，但產(chǎn)生的機(jī)制全然不同，后者對心房細(xì)胞動作電位時程有延長作用，而穩(wěn)心顆粒則有縮短作用，這全然打破了過去的傳統(tǒng)觀念，穩(wěn)心顆粒延長心房不應(yīng)期，縮短動作電位時程這一新的作用模式將為抗心律失常新藥的研發(fā)與應(yīng)用開啟一個新方向。
3. 提高對復(fù)極后不應(yīng)期的認(rèn)識復(fù)極后不應(yīng)期是一個老概念，但一直未受到充分重視。該研究將使產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期的作用成為抗心律失常藥物作用的重要機(jī)制。并強(qiáng)調(diào)，凡能產(chǎn)生復(fù)極后不應(yīng)期，又不過份減慢傳導(dǎo)的藥物都能有效治療心肌的纖維性顫動，包括房顫和室顫。
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