中藥制藥工程科技創(chuàng)新方略及其工業(yè)轉化論文
該文簡要分析了中藥工業(yè)若干瓶頸問題以及重大技術需求，概述了中藥制藥工程領域技術現(xiàn)狀，進而提出中藥制藥工程科技創(chuàng)新戰(zhàn)略方向，構建了新一代中藥制藥核心技術框架，提議創(chuàng)新發(fā)展以制藥工藝“精密化、數(shù)字化及智能化”為主要特征的第三代中藥制藥技術，最后對中藥制藥工程科技創(chuàng)新發(fā)展前景進行了展望。
中藥工業(yè)技術是我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，已成為國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。由于歷史原因及受限于原研時期的科技水平，大部分中成藥品種的科技含量不高，市場競爭力弱，難以做大做強。選擇有潛力的中成藥進行二次開發(fā)，有針對性地實施制藥技術升級改造，使產(chǎn)品更適合醫(yī)療市場需求，這無疑是“低投入、高產(chǎn)出”快速發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略抉擇。
近年來，中成藥(特別是中藥注射劑)質量問題受到各界高度重視，色譜指紋圖譜、多成分含量測定等中藥質量分析方法研究取得了一系列成果，中藥質量標準提升工作進展顯著，促進了中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。然而，目前我國中藥制藥工藝水準低，生產(chǎn)操作粗放，缺乏制藥過程質量在線監(jiān)控方法，制藥裝備智能化程度較差，過程質量保障體系不完善，制藥技術革新意識不強，企業(yè)技術創(chuàng)新驅動力不足，導致中藥制藥技術整體水平落后于時代要求，制約了中藥產(chǎn)品標準進一步提高，成為阻礙中藥工業(yè)大規(guī)模發(fā)展的瓶頸。若想完成國家藥品安全“十二五”規(guī)劃任務，全面提高國家藥品標準并在國際上主導中藥標準的制定，就必須實施中藥制藥工程領域的前瞻科技發(fā)展戰(zhàn)略，研發(fā)中藥制藥工藝品質優(yōu)化技術，制訂中藥制藥工藝技術標準，構建提高藥品標準的新機制。我們只有在中藥制藥工程技術方面占據(jù)世界領先地位，我國倡導和制定的中藥標準才有可能成為全球規(guī)則，增強在世界天然藥物領域的主導權和話語權。
因此，自主創(chuàng)新發(fā)展中藥制藥工程技術，推進中藥工業(yè)技術轉型升級，建立符合中藥生產(chǎn)特點的全程質量控制體系，通過技術進步大幅度提升中藥標準，確保中藥產(chǎn)品安全、有效和質量可控，具有重要的科學意義和應用價值，也將推動中藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。
1中藥工業(yè)若干瓶頸問題與重大技術需求
1.1中成藥二次開發(fā)的難點在中成藥二次開發(fā)中，制藥技術再研發(fā)工作比較薄弱，人們往往重視中藥藥效物質及其作用機制的研究，或者專注于研究藥品質量檢測指標及其分析測試方法。由于中藥物質的復雜性及基礎研究不足等原因，再加上制藥工藝品質低等技術因素，導致不同廠家的同一產(chǎn)品或同一廠家不同批次產(chǎn)品的化學組成存在較大差異，批次間質量一致性不高，直接影響藥品質量穩(wěn)定性和臨床療效，并易造成安全隱患，從而削弱了市場競爭力，這是阻礙中成藥做大做強的一道壁壘，也是中成藥二次開發(fā)的難點和中藥國際化的瓶頸。
1.2中成藥產(chǎn)品質量控制在實施國家藥品標準提高行動計劃過程中，中藥標準提升工作是重中之重。其主要任務是研究提高中成藥生產(chǎn)的原料及成品質量放行標準，通過修訂藥品質量檢測指標，將重要成分含量上下限控制及有毒有害物檢測納入質量檢測范圍，這就對中藥制藥技術提出了“高標準、嚴要求”。因為藥品質量是生產(chǎn)出來的.，并不是檢驗出來的。質量檢測指標只是藥品生產(chǎn)的最后一道關卡，而不是制造優(yōu)質藥品的工程技術。換句話說，中成藥產(chǎn)品質量控制水平不僅依賴于質量檢測指標體系的完善，更主要取決于制藥工藝品質的優(yōu)劣，要提高藥品標準就必須提升制藥工藝水準。因此，大幅度提高中成藥標準的關鍵問題是如何發(fā)展中藥制藥過程質量控制技術，建立中藥制藥過程質量保障系統(tǒng)。
1.3中藥制藥工藝品質問題高質量產(chǎn)品離不開精密的工藝細節(jié)，制藥工藝各關鍵環(huán)節(jié)質控點的精準控制是確保藥品質量的基石。目前，我國中藥工業(yè)所采用的制藥工藝相當粗放，工藝參數(shù)設置及其控制限缺乏工藝學優(yōu)化研究依據(jù)，工藝品質控制主要依賴于經(jīng)驗，大部分企業(yè)制藥工藝參數(shù)尚未實現(xiàn)自動化或半自動化控制，導致中藥制藥工藝品質不高。因此，中藥制藥工藝水平是制約中成藥質量的瓶頸，必須盡快破解各制藥單元工藝參數(shù)與藥品質量關系辨析、制藥工藝關鍵質量控制點辨識等中藥制藥工藝技術難題。
1.4中藥制藥過程質量控制中成藥工業(yè)化生產(chǎn)流程包括藥材前處理，藥效物質提取、濃縮、干燥、制劑等許多制藥單元工藝，各單元操作工藝的組合形成了中藥制藥工藝鏈，即中藥制藥過程。制藥過程質量控制一直是中藥質量控制研究領域的技術瓶頸。目前，我國中成藥制藥過程質量控制技術整體水平仍十分落后，缺乏實用的制藥過程質量在線檢測方法，更談不上對制藥過程質量實施有效監(jiān)控;中間體質量檢測指標不完善，過程數(shù)據(jù)尚未實現(xiàn)高效管理;由于缺少制藥過程質量信息，藥品質量無法得到有效及時的監(jiān)控和追蹤。一個不容忽視的問題是，有人將過程分析技術(PAT)與過程分析化學混為一談，甚至將近紅外光譜視作PAT，還有人將制藥工藝參數(shù)(溫度、壓力、流量、液位等)在線檢測混淆為過程質量指標(物理、化學及生物檢驗指標等)的在線檢測，這種技術概念上的混亂易導致中藥制藥過程分析技術研發(fā)應用偏離正確軌道，不僅影響過程質量控制技術發(fā)揮實效，而且誤導了企業(yè)技術升級改造方向。因此，推動中藥制藥過程質量控制技術創(chuàng)新發(fā)展是中藥制藥領域的當務之急。
1.5中藥生產(chǎn)質量風險控制目前我國中藥工業(yè)缺少生產(chǎn)質量事故預警預報方法，制藥過程數(shù)據(jù)管理方式落后，尚未建立中成藥生產(chǎn)質量風險控制機制。如何建立質量風險評估和預警系統(tǒng)，監(jiān)測評估各單元工藝質量，對全程質量監(jiān)測模型進行數(shù)據(jù)分析，防御生產(chǎn)事故的發(fā)生是中藥制藥工程技術領域的重點任務。
1.6中藥制藥過程節(jié)能減耗后碳時代是世界未來經(jīng)濟發(fā)展的新機遇。低碳經(jīng)濟的要求正在催生新技術，促使中成藥生產(chǎn)必須提高能源利用率、降低原材料損耗、減少廢品率、提高設備利用率等。因此，制藥過程節(jié)能減耗已成為中藥產(chǎn)業(yè)的重大技術需求。
2新一代中藥制藥核心技術簡述
20世紀70年代我國中藥工業(yè)出現(xiàn)了以“機械化和半機械化”為主的技術變革，發(fā)展形成了具有現(xiàn)代工業(yè)意義的第一代中藥制藥技術，第二代中藥制藥技術的發(fā)展始于20世紀90年代，其技術升級是以實現(xiàn)中藥制藥設備“管道化、自動化和半自動化”為主。面對方興未艾的第三次工業(yè)革命浪潮，特別是全球發(fā)達國家正邁入“云計算”和大數(shù)據(jù)時代，我們建議大力促進中藥制藥技術的新一輪升級換代，創(chuàng)新發(fā)展以制藥工藝“精密化、數(shù)字化及智能化”為主要特征的第三代中藥制藥技術，推動現(xiàn)代中藥工業(yè)跨越式發(fā)展。
本團隊在中藥制藥工程研究領域已探索了15年。通過深入工業(yè)現(xiàn)場向一線工程技術人員學習豐富的實踐經(jīng)驗知識，對源自中藥工業(yè)實踐的技術問題進行系統(tǒng)探索，構建了新一代中藥制藥核心技術框架，其核心技術包括中藥制藥過程分析技術、制藥工藝品質優(yōu)化技術、制藥過程質量監(jiān)測技術、制藥過程質量控制技術、制藥過程數(shù)據(jù)分析與信息管理技術、制藥過程智能控制技術等。
2.1中藥制藥過程分析技術PAT的基本思路是透徹了解制藥過程并實施有效監(jiān)控，即設計一個用于分析并控制藥品生產(chǎn)過程的完整系統(tǒng)，體現(xiàn)了質量源于設計(QbD)理念。筆者認為，中藥制藥PAT應通過集成方式對中藥制藥過程進行化學、物理、生物、數(shù)學及風險分析，辨識所有會引起藥品質量變動的關鍵始發(fā)因素，及時檢測原料和各單元工藝環(huán)節(jié)物料以及過程質量指標，實現(xiàn)中成藥質量控制目標。其主要技術方法包括中成藥生產(chǎn)全過程建模分析，單元工藝與質量關系建模(揭示影響工藝品質的各節(jié)點)，設計質量風險最小的過程質量控制體系(擇取關鍵質量控制點)，研究過程分析化學和生物檢測方法，建立中藥制藥過程質量監(jiān)測系統(tǒng)等。
2.2中藥制藥工藝品質優(yōu)化技術對中藥制藥過程各單元工藝進行深入剖析，辨析工藝參數(shù)與質量控制指標相關性，建立制藥工藝品質量控制制指標，優(yōu)化工藝參數(shù)，將嚴謹和精湛貫穿于每一道制藥工序和工藝品質量檢測驗的始終，精準控制整個生產(chǎn)工藝流程和每個工藝環(huán)節(jié)，實現(xiàn)中藥制藥工藝品質提升。
2.3中藥制藥過程質量控制技術運用測管控一體化技術理念，在線監(jiān)測制藥過程各類質量檢測指標(包括化學與生物檢測等)，對過程質量實施有效監(jiān)控和追蹤;構建制藥過程質量事故溯源系統(tǒng)，形成數(shù)據(jù)信息證據(jù)鏈，追溯到藥品生產(chǎn)整個工藝流程和每一個環(huán)節(jié)，進而建立過程質量保障體系及質量風險控制機制;以量化模型替代藥工經(jīng)驗，精準控制中藥制藥過程，建立過程質量風險預警系統(tǒng)，避免發(fā)生藥品生產(chǎn)質量問題，提升制藥過程質量控制水平。
3中藥制藥工程科技創(chuàng)新戰(zhàn)略方向與建議
伴隨著第三次工業(yè)革命的腳步，人類正在進入前所未有的大數(shù)據(jù)時代，智能技術和“云計算”給制藥工程科技創(chuàng)新帶來空前機會，制藥過程質量控制技術、制藥過程分析技術、過程參數(shù)在線檢測技術以及制藥過程裝備都將發(fā)生重大革新。我們應抓住這一輪工業(yè)技術革命機遇，前瞻性布局，通過自主創(chuàng)新?lián)屨贾扑幖夹g戰(zhàn)略制高點，實現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
據(jù)此，筆者建議：①將中藥質量控制由“平面控制”模式發(fā)展為“立體控制”模式，加大中藥制藥技術升級改造力度，創(chuàng)建中藥制藥工藝品質優(yōu)化、過程檢測與過程質量控制集成一體化技術，從而提高中藥質量控制技術水平;②以PAT理念，創(chuàng)新發(fā)展中藥生產(chǎn)全程質量控制技術，建立整個制藥工藝鏈各單元環(huán)節(jié)質量風險預警機制，從原料到中間環(huán)節(jié)直至最終產(chǎn)品質量檢測都追求高品質工藝水準，以精密工藝品質確保藥品質量，由此打造中藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力;③促進中藥制藥設備從簡單制造向復雜制造或高端制造轉變，研發(fā)模塊化、智能化、低碳化高效設備，從根本上改變中藥工業(yè)裝備技術落后局面;④將基礎藥學、工業(yè)藥學與制藥工程學交叉融合研究，探索和實踐產(chǎn)學研用合作共贏的無縫銜接模式，凝聚跨學科、跨領域的研究力量進行協(xié)同創(chuàng)新，實現(xiàn)創(chuàng)新要素最大限度的整合，共同跨越科技成果向工業(yè)轉化的“鴻溝”;⑤針對中藥制藥關鍵環(huán)節(jié)和技術難點，聚焦于能夠引領中藥企業(yè)轉型升級的變革性技術，以協(xié)同創(chuàng)新形式研發(fā)新一代中藥制藥核心技術，直接進行產(chǎn)業(yè)化應用。
第三次工業(yè)革命將深刻影響制藥工程技術未來的發(fā)展走向，生產(chǎn)系統(tǒng)的數(shù)字化和智能化將極大促進中藥工業(yè)技術跨越式創(chuàng)新發(fā)展，實現(xiàn)中藥制藥技術升級換代，進而大幅度提高中藥質量控制水平，使中成藥產(chǎn)品走向世界。
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