談質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機制論文
胃癌是中國高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，隨著手術、化學治療、生物治療等技術的開展，使部分中晚期患者可獲得較長的帶瘤生存時間。這些患者常因伴發(fā)消化道出血、上腹不適、反酸或由化學治療導致的不良反應而接受較長期的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)輔助治療，并獲得了較好的對癥治療效果。但長期使用PPI，可能會通過促進胃泌素分泌等途徑誘導胃黏膜細胞的增生與癌變，因此，目前對于PPI在胃癌治療中的作用存在較大爭議，本文就此作一綜述。
1 PPI的作用機制及臨床運用
質(zhì)子泵是胃黏膜壁細胞的光面管泡及泌酸小管膜上一類H+ -K+ -ATP酶，是壁細胞泌酸的主要功能單位。PPI進入壁細胞的微管、微囊等酸性環(huán)境后分解為次磺酰胺類化合物，與質(zhì)子泵α-亞單位上的半胱氨酸的巰基共價結(jié)合形成二硫鍵，導致其空間構(gòu)象改變而失活，進而強烈抑制其泌酸功能。PPI被廣泛應用于消化性潰瘍、胃食管反流等疾病并獲得良好的效果。目前其適應證包括：(1)與抗生素配伍抗幽門螺桿菌(Hp)治療;(2)消化性潰瘍和胃炎的抑酸治療;(3)胃食管反流病的治療;(4)上消化道出血的止血治療;(5)Zollinger-Ellison綜合征;(6)功能性胃腸病的輔助治療;(7)預防應激性潰瘍出血的治療;(8)用于減輕惡性腫瘤由于放射治療、化學治療引起的不良反應;(9)其他需要抑制胃酸和胃液分泌的情況，如急性胰腺炎、腸梗阻、胃瘺、腸瘺等。
2 PPI過度使用及其安全性評價
PPI因其確切的抑酸效果有效控制了適應人群的相關癥狀，但近年來在臨床上逐漸出現(xiàn)了過度使用的趨勢。美國和加拿大學者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有超過半數(shù)的住院患者在住院期間和出院后接受PPI治療，而其中僅有39.0%～54.1%的患者符合PPI治療指征。中國尚缺乏全國性的PPI使用調(diào)查結(jié)果，但就部分地區(qū)和醫(yī)院的統(tǒng)計情況而言，形式不容樂觀。有研究對杭州地區(qū)2009年至2011年PPI的使用進行了抽樣統(tǒng)計，結(jié)果顯示PPI使用量呈逐年快速遞增趨勢。處方科室中消化內(nèi)科、普通外科、心內(nèi)科、腫瘤科位于前列，其中循證醫(yī)學依據(jù)不夠強的處方理由包括針對長期服用阿司匹林或糖皮質(zhì)激素需要PPI降低其胃腸道損傷，預防外科手術所引起的應激性潰瘍等。
由于PPI抑制酸分泌通常僅是對某一疾病的對癥處理，需要較長期維持使用才能達到治療效果，但中長期使用PPI所引起的安全性問題已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。有研究表明，長期使用PPI可能通過改變胃腸道微生態(tài)、影響維生素和金屬離子吸收、反饋性高胃泌素血癥、增加特殊細菌的感染概率、骨質(zhì)和鈣代謝失調(diào)、腎小管功能改變等途徑對人體形成緩慢或潛在的影響。由PPI所造成的胃腸道細菌過度繁殖、低鎂血癥、鈣缺失和骨密度下降、維生素缺乏、缺鐵性和營養(yǎng)性貧血等病例也逐步被認識和報道。此外，由于PPI通過細胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝，從而對細胞色素P450同工酶產(chǎn)生競爭性抑制作用，這可能影響到多種藥物的代謝。氯吡格雷曾是這一問題的集中體現(xiàn)，由于PPI抑制了氯吡格雷代謝途徑中所必須的CYP2C19活性，影響了氯吡格雷對于冠心病抗凝治療的效果，從而引起學術界的廣泛討論。此類情況也見于對安定、環(huán)己巴比妥、非類固醇類激素等藥物和內(nèi)源性物質(zhì)代謝的影響。
3 PPI在胃癌治療中的利弊探討
PPI普遍應用于治療胃癌伴發(fā)的'消化道出血、反酸、上腹不適以及預防由放射、化學治療導致的胃黏膜損傷等。研究發(fā)現(xiàn)PPI具有抗炎、抗氧化、抗突變、誘導凋亡等抑制腫瘤生長的作用。PPI一方面對瘤體旁或瘤體內(nèi)炎性細胞所表達的質(zhì)子泵具有抑制作用，可以減少中性粒細胞所介導的炎性反應，另一方面它還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管細胞間黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)表達，阻斷血管內(nèi)皮細胞依賴性的中性粒細胞黏附而發(fā)揮抗炎作用。胃癌細胞膜和溶酶體膜上還存在一類PPI的靶效應器——空泡型質(zhì)子泵(V-ATPases)和線粒體型質(zhì)子泵(M-ATPases)，它們參與了細胞質(zhì)基質(zhì)與細胞外H+ 梯度的形成，這對于腫瘤細胞酸性微環(huán)境的形成至關重要，酸性環(huán)境形成障礙將影響到腫瘤細胞的無氧代謝進程，并誘導其凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，PPI可以通過影響細胞外和溶酶體內(nèi)的pH，增加順鉑、長春新堿等細胞毒性藥物在細胞內(nèi)的滯留時間，從而產(chǎn)生更強的殺傷效果。
盡管PPI在上述研究中展現(xiàn)了部分抗癌效應，但同時也存在不同的觀點，目前對于長期使用PPI與胃癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲的關系并不明確。病理資料證實，長期接受PPI治療的患者會發(fā)生胃體腺萎縮或胃竇炎性反應向胃體擴展，并形成萎縮和假幽門腺化生，如在合并Hp 感染的情況下更易出現(xiàn)腸上皮化生和不典型增生。Hp 感染的蒙古沙鼠模型也證實，PPI攝入可以增加胃黏膜的萎縮進程和胃腺癌的發(fā)生率。有研究還認為即使不考慮Hp 感染的因素，PPI中長期攝入也會提高腸上皮化生、萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率。PPI對胃癌發(fā)生發(fā)展的促進作用被認為與胃底體腺體增生、維生素和微量元素攝入障礙、胃腔內(nèi)雜菌生長致亞硝酸鹽濃度增加等因素有關。針對PPI可能存在的潛在致癌作用，Schneider等對接受PPI治療240 d以上的61 684例患者進行了觀察，經(jīng)過547 020人年的密切隨訪后發(fā)現(xiàn)，PPI使用人群中胃、肝臟、結(jié)腸、胰腺和小腸腫瘤的發(fā)生率并沒有顯著改變，因此認為目前尚沒有足夠的證據(jù)支持PPI的致癌作用。
4 胃泌素在胃癌接受PPI治療中的作用
由于長期使用PPI的患者幾乎不可避免出現(xiàn)血清胃泌素的升高，正確認識高胃泌素血癥對胃癌的影響有助于評價PPI在胃癌治療中的作用。胃泌素是一種主要由胃竇G細胞分泌的重要的胃腸激素，它主要通過與膽囊收縮素2型受體(CCK2R)結(jié)合發(fā)揮其生物學效應。胃泌素可通過與胃底泌酸黏膜中的腸嗜鉻樣(ECL)細胞的CCK2R結(jié)合，促進組胺的釋放，并導致壁細胞分泌鹽酸。此外，胃泌素對胃黏膜上皮細胞具有營養(yǎng)作用，能促進胃和近端小腸的ECL細胞以及移形區(qū)的胃壁細胞增殖與分化。研究表明，胃泌素還可以作為一種多向轉(zhuǎn)錄激活物，介導與細胞分裂、侵襲、血管生成以及抗凋亡相關的基因活化，在細胞獲得惡性分化潛能中起了重要作用。因此，異常升高的胃泌素與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。
原發(fā)性的胃泌素瘤、Hp 感染和長期使用PPI等均是導致胃泌素升高的重要因素，也被認為是潛在的致瘤因素之一。Jianu等報道，在2例使用PPI 12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區(qū)黏膜中發(fā)現(xiàn)有實質(zhì)性腫塊，經(jīng)組織學檢查確認為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。此外，有研究發(fā)現(xiàn)長期使用PPI后，患者胃壁泌酸區(qū)黏膜的活組織檢查發(fā)現(xiàn)ECL細胞增生，但停用PPI后腫瘤有所縮小，ECL細胞增生也有轉(zhuǎn)歸，因此推測PPI引起的高胃泌素血癥可能在人體中誘發(fā)類癌。
也有部分研究認為PPI在誘發(fā)高胃泌素血癥的同時能夠阻斷胃泌素的致癌作用。韓國學者將APCMin/+ 小鼠分成3組，分別給予胃泌素、PPI、胃泌素+PPI，對比觀察各組腸息肉形成及分子表達變化，研究發(fā)現(xiàn)胃泌素組小鼠腸息肉形成明顯增加，而胃泌素+PPI組與之相比較則腸息肉的形成明顯減少;PPI組和胃泌素+PPI組中β-catenin磷酸化明顯增強，其核移位受抑制并伴隨有p38 MARK信號通路阻斷、CD31、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達下調(diào)。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，PPI能夠抑制胃泌素與CCK2R 的結(jié)合，進而阻斷β-catenin信號途徑相關的細胞增殖活性，從而認為PPI具有抑制胃泌素的致癌作用。
5 COX-2在PPI/胃泌素影響
胃癌通路中的分析PPI/胃泌素對胃癌的影響涉及到部分已被確認的涉癌相關蛋白酶類和信號通路。COX-2作為一種誘導型代謝酶，一般在炎性因子、生長因子以及腫瘤激活物的刺激下被大量誘導表達，促進花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和類花生酸。COX-2在包括胃癌等惡性腫瘤中呈現(xiàn)持續(xù)的高表達狀態(tài)，并且與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、血管生成、免疫逃逸有關，被認為是影響胃癌預后的一個獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染引起血清胃泌素水平升高會伴隨COX-2 的表達增強;在CagA 陽性的胃癌組織中也發(fā)現(xiàn)有胃泌素、CCK2R以及COX-2基因的共表達，提示胃泌素具有對COX-2的調(diào)控作用，并參與了Hp 的致癌機制。進一步研究表明，胃泌素能刺激轉(zhuǎn)染CCK2R的小鼠腸上皮細胞COX-2 mRNA 與蛋白的表達增加，并能增加COX-2啟動子的轉(zhuǎn)錄活性[31]。研究還發(fā)現(xiàn)胃泌素可以通過與胃癌細胞CCK2R結(jié)合，誘導COX-2蛋白的表達，并促進胃癌細胞的惡性行為，且這一過程還涉及到JAK2/STAT3與PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路，阻斷該途徑或COX-2的作用，則能夠抑制胃泌素對胃癌細胞增殖的影響。
作為引起高胃泌素血癥的重要原因，PPI在胃黏膜或胃癌細胞中同樣存在誘導COX-2的行為。有研究對大鼠分別給予雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑或羧基纖維素連續(xù)灌胃2周，隨后檢測無水乙醇所致胃黏膜損傷中前列腺素E2(PGE2)和COX-2的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種PPI均能增加大鼠胃黏膜COX-2的表達和胃黏膜中PGE2含量。而給予特異性COX-2阻斷劑NS-398，可阻斷蘭索拉唑誘導的PGE2合成及胃黏膜保護作用，提示PPI對于胃黏膜中COX-2具有較明確的調(diào)控作用，但這一過程是否依賴于胃泌素尚不明確。
p38 MAPK是MAPK 家族中的重要成員，屬于絲氨酸/酪氨酸激酶，細胞外多種應激原如放射線、紫外光、熱休克、高滲液和促炎因子(如TNF-α)等通過p38 MARK磷酸化完成信號跨膜轉(zhuǎn)導，從而影響細胞的轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和細胞表面受體表達等生物效應。該信號通路在炎性反應中發(fā)揮重要作用，COX-2屬于該通路的下游靶基因之一，阻斷p38 MARK 途徑可以抑制COX-2 的表達。Wnt/β-catenin通路屬于體內(nèi)保守性信號通路，在胚胎發(fā)育和腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin 的核轉(zhuǎn)位與胃癌細胞中COX-2mRNA表達呈正相關，并在β-catenin的反應基團中發(fā)現(xiàn)了與COX-2 轉(zhuǎn)錄因子相匹配的結(jié)合序列，還有報道認為PGE2對Wnt/β-catenin通路存在調(diào)控作用。
6 小結(jié)與展望
總之，盡管PPI致癌還是抗癌一直處于爭論中，但臨床上其被廣泛應用于胃癌的輔助治療卻是不爭的事實，目前還無法就PPI對胃癌的治療價值作出準確判斷，但確定的是PPI可通過依賴與非依賴于胃泌素-(COX-2)系統(tǒng)的途徑對胃癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，闡明這一機制對于評價PPI對胃癌的治療價值具有重要意義。
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