黃酮類藥理活性與結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究
黃酮類化合物大量存在于植物界,實驗證明具有很多藥理活性,如抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗HIV作用等。它在不同碳位上發(fā)生羥基或甲氧基取代,即成為各種類黃酮色素,有不同的理化性質(zhì),它也可以與糖相連形成苷而具有其他藥理活性。故不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的藥理作用,而目前對這方面即構(gòu)效關(guān)系的研究還不多,而了解黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系對從自然界中尋找黃酮先導(dǎo)化合物和進行結(jié)構(gòu)改造或修飾,以及對創(chuàng)制新藥都具有重要意義。
1、抗氧化作用的構(gòu)效關(guān)系
黃酮類物質(zhì)在抗氧化反應(yīng)中,不僅可以清除引發(fā)鏈反應(yīng)的活性自由基和起催化作用的金屬離子,還能直接捕捉鏈傳遞階段的過氧自由基,阻斷鏈反應(yīng),是很好的預(yù)防型和阻斷型抗氧化劑。其抗氧化的作用機制是通過酚羥基與自由基反應(yīng)生成共振穩(wěn)定的半醌式自由基結(jié)構(gòu),從而終止自由基鏈式反應(yīng),其反應(yīng)式可表達為[9]：[flavone-OH]＋R.―→[flavone-O.]＋RH。影響黃酮類抗氧化活性的結(jié)構(gòu)因素有很多,其中主要包括：羥基取代模式和位置；羥基成苷甲基化；C2、C3位雙鍵；C環(huán)電子性質(zhì)等。
2、抗炎作用的構(gòu)效關(guān)系
黃酮類化合物主要通過影響細胞的分泌過程、有絲分裂及細胞間的相互作用起到抗炎免疫作用。前蘇聯(lián)學(xué)者研究表明,氨基乙酰香豆素(glycycoumarin)有較強的消炎和抗變態(tài)作用,比磺胺和抗生素的藥效要好。許氏等[17]從穿心草中分離得到的1,6-二羥基3,5-二甲氧基酮(CX)具有直接的抗炎作用,研究表明,CX對二甲苯所致的小鼠耳腫脹、乙酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增加、雞蛋清致大鼠足腫脹這三種急性炎癥都有明顯的抑制作用。Wang等[18]的實驗表明,櫻桃花青素具有強的抗炎作用,可有效緩解關(guān)節(jié)疼痛。Pathong等[19]發(fā)現(xiàn),黃酮A環(huán)的5和7位有甲氧基時,顯示最強的抗炎活性；5位上有羥基活性明顯降低；C環(huán)的2和3位雙鍵對活性并不重要；3位甲氧基對活性無影響；B環(huán)上的甲氧基可使抗炎活性有中等程度的降低。Sartor L等[20]通過27種黃酮化合物抑制白細胞胰肽酶E和白明膠酶的實驗發(fā)現(xiàn),抑制白細胞胰肽酶E活性對應(yīng)的結(jié)構(gòu)是由C3位為羥基或半�；�、B環(huán)上的3個羥基、C-4′位上1個羥基,并且C2、C3位是雙鍵結(jié)合的；抑制白明膠酶的作用是由A環(huán)或B環(huán)的3個羥基決定的,并且C3位的半酰基是必需的。
3、抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系
Ryu等[21]的研究結(jié)果表明,苦參中15種黃酮類化合物對肺癌、子宮癌、皮膚癌和結(jié)腸癌細胞都有不同程度的抑制和殺傷作用,具有抗腫瘤活性。他們首次觀察了48 h內(nèi)黃酮類化合物對A549、SK-OV-3、SK-MEL-2、XF-498、HCT-16等5種人腫瘤細胞的抑制作用,發(fā)現(xiàn)黃酮母核上有異戊烯基或薰衣草基取代的化合物都具有抑制腫瘤細胞的.活性；同時他們還得出二氫黃酮的ED50僅為二氫黃酮醇的12,說明二氫黃酮抗癌活性更強,并且C3位為A-羥基的二氫黃酮醇在C5位有甲氧基取代時活性再一次降低。黃酮化合物抗腫瘤作用的活性與苯環(huán)上的取代基有關(guān),A酚環(huán)上的糖結(jié)合物的類型起重要作用。研究表明,黃酮抗癌抗腫瘤作用與其抗氧化抗自由基作用有很大關(guān)系。朱氏等[22]研究了12種黃酮的構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)羥基在B環(huán)上時比羥基在A環(huán)上具有更強的抗自由基能力；C3位的羥基或配糖體也影響其清除自由基的活性。
4、抗HIV的構(gòu)效關(guān)系
抗HIV的構(gòu)效關(guān)系研究表明,黃酮骨架上有無羥基將影響化合物的活性和毒性。黃酮與3-羥基黃酮等結(jié)構(gòu)中含有羥基數(shù)目的比較發(fā)現(xiàn),黃酮骨架上無羥基的活性低且毒性小。3-羥基黃酮與4′-溴-5,7-二羥基黃酮比較,3位有一個羥基活性較低。羥基取代的位置對活性的影響較大,羥基在A環(huán)C5、C7位抗HIV效果較為理想。C環(huán)有不同鹵原子取代時,活性變化不大,而毒性有所變化,毒性大小順序是氟>氯>溴。A環(huán)上的氫被硝基或氨基取代時,活性下降,且取代越多則下降越明顯。日本學(xué)者One K等[23-24]在對各種黃酮類化合物進行抗HIV活性篩選過程中,首次發(fā)現(xiàn)黃芩素(Baicalein)在濃度為2 μg/mL時,對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶有70%的抑制率。
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