分析NCAM在運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶中的作用論文
摘要：神經(jīng)細(xì)胞粘附分子 （NCAM） 與學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)的突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生有著重要的影響。運(yùn)動(dòng)可加強(qiáng)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)腦區(qū)NCAM的m RNA表達(dá)， 對(duì)學(xué)習(xí)記憶的形成和鞏固有著重要的作用。本文對(duì)NCAM在運(yùn)動(dòng)與學(xué)習(xí)記憶中的作用進(jìn)行分析， 并探討運(yùn)動(dòng)對(duì)NCAM基因表達(dá)影響的可能機(jī)制。
關(guān)鍵詞：神經(jīng)細(xì)胞粘附分子； 運(yùn)動(dòng)； 學(xué)習(xí)記憶； 突觸可塑性； 神經(jīng)發(fā)生；
學(xué)習(xí)和記憶是人類賴以生存的技能， 如何增強(qiáng)記憶能力和保持腦健康對(duì)人類的生存十分重要。越來越多的研究顯示， 運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)人的認(rèn)知能力發(fā)展， 特別是對(duì)學(xué)習(xí)與記憶這種高級(jí)的腦的功能。神經(jīng)細(xì)胞粘附分子 （neural cell adhesion molecule, NCAM） 在形成和鞏固學(xué)習(xí)記憶中起著重要作用， 是與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生過程中的重要因子。近年來許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明， NCAM在運(yùn)動(dòng)引起的學(xué)習(xí)記憶能力中起著重要作用。本文從神經(jīng)粘附分子入手， 對(duì)其在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力中的作用進(jìn)行綜述。
1 NCAM的生物學(xué)特征
神經(jīng)細(xì)胞粘附分子屬于細(xì)胞粘附分子免疫球蛋白超家族， 最早是由Rutishauser等人在1976年時(shí)在雞的腦和視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)， 它在大多數(shù)脊椎和無脊椎動(dòng)物的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)， 分子量為 （2.2~2.5） X106Da, 是一類在細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)間起粘附作用的膜表面糖蛋白， 為非鈣依賴性粘附分子[1].NCAM有多種亞型， 目前已經(jīng)被鑒定出的有20多種， 根據(jù)其在基因序列中不同區(qū)域的表達(dá)， NCAM可分為可溶性NCAM、附膜NCAM和跨膜NCAM三類。各個(gè)胚層在胚胎發(fā)育時(shí)期都有NCAM的表達(dá)， 但NCAM在出生后的動(dòng)物體內(nèi)主要存在于神經(jīng)組織， 在正常的神經(jīng)細(xì)胞軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)通路構(gòu)建、神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性、跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及學(xué)習(xí)記憶等過程中起著重要作用[2-3].
2 NCAM與學(xué)習(xí)記憶
2.1 NCAM與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系
學(xué)習(xí)和記憶是兩個(gè)不相同但卻相互依存的大腦的高級(jí)功能活動(dòng)。生理學(xué)上認(rèn)為， 學(xué)習(xí)是大腦在已有信息的基礎(chǔ)上， 通過行為改變?nèi)ミm應(yīng)新環(huán)境的新的神經(jīng)活動(dòng)過程；記憶則是將學(xué)習(xí)到的知識(shí)和信息進(jìn)行“回放”和保留的神經(jīng)活動(dòng)過程。NCAM的表達(dá)水平與學(xué)習(xí)記憶能力有著密切的關(guān)系， 在學(xué)習(xí)和記憶的進(jìn)行中起著重要的作用。將小鼠的NCAM-180基因敲除會(huì)干擾和損害其神經(jīng)細(xì)胞的遷移， 導(dǎo)致海馬細(xì)胞精細(xì)結(jié)構(gòu)的紊亂[4].大腦NCAM基因缺失的小鼠， CREB介導(dǎo)的與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的信號(hào)通路將無法正常調(diào)控[5].而通過轉(zhuǎn)基因手段將細(xì)胞外域NCAM的表達(dá)水平提高則可促進(jìn)皮質(zhì)可塑性并改善記憶能力[6].Bisaz R的研究也發(fā)現(xiàn)， 在衰老過程中發(fā)生的認(rèn)知損傷與大腦海馬及內(nèi)側(cè)前額葉皮層減少的NCAM表達(dá)有關(guān)[7], 因此NCAM在學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。
2.2 NCAM影響學(xué)習(xí)記憶的可能機(jī)制
2.2.1 NCAM通過促進(jìn)突觸可塑性影響學(xué)習(xí)記憶能力
突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)， 是突觸在神經(jīng)細(xì)胞持續(xù)活動(dòng)的影響下發(fā)生的特異性結(jié)構(gòu)和功能改變， 包括功能可塑性和結(jié)構(gòu)可塑性。這一假說最早由西班牙的神經(jīng)解剖學(xué)家Santiago Ramony Cajal提出， 他認(rèn)為學(xué)習(xí)過程中不需要新的神經(jīng)元產(chǎn)生， 可以通過增加已存在神經(jīng)元之間的聯(lián)系提高突觸傳遞效率[8].長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) （Long-term Potentiation, LTP） 是突觸可塑性的一種最典型表現(xiàn)， 可以通過研究LTP對(duì)學(xué)習(xí)記憶進(jìn)行研究， NCAM是LTP形成與維持過程中所必需的分子之一。研究證明， NCAM很可能是維持長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)需要的逆向信號(hào)[9], 與學(xué)習(xí)記憶高度相關(guān)。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)包括早時(shí)相長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) （E-LTP） 和晚時(shí)相長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) （L-LTP） .短暫的高頻刺激能夠誘導(dǎo)出早時(shí)相長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)， 對(duì)蛋白質(zhì)在分子水平上進(jìn)行共價(jià)修飾， 增加突觸間的傳遞效率進(jìn)而形成短時(shí)記憶；而系列跨度很大的高頻刺激可誘導(dǎo)產(chǎn)生晚時(shí)相長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)， 有基因的表達(dá)與蛋白質(zhì)的合成， 促使突觸重建和樹突增生， 形成新的突觸連接。在E-LTP中， NCAM可以調(diào)節(jié)谷氨酸受體通道的功能， 連接CAM與LTP的起始信號(hào)， 對(duì)突觸周圍膠質(zhì)細(xì)胞的延伸范圍產(chǎn)生影響， 從而影響谷氨酸載體在膠質(zhì)細(xì)胞前膜的密度和距離， 改變其在突觸間隙中的再攝取率[10].在L-LTP中NCAM介導(dǎo)的細(xì)胞骨架動(dòng)力改變， 使已存在但中斷了的突觸重新建立聯(lián)系， 加快樹突的增生， 促進(jìn)新突觸的形成， 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （FGF） 、Ca、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 、γ磷脂酶 （PLCγ） 、c AMP、蛋白激酶 （CPKC） 和CREB等在長(zhǎng)時(shí)記憶中起作用的.因子信號(hào)途徑的活化， 從而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞能夠生長(zhǎng)出更多的樹突， 增加新突觸形成聯(lián)系的可能。
最初的行為學(xué)測(cè)試證明， NCAM在神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性中發(fā)揮作用。Rose等人研究發(fā)現(xiàn)[11], NCAM會(huì)在動(dòng)物被動(dòng)回避訓(xùn)練的長(zhǎng)時(shí)記憶形成過程中增加， NCAM抗體的注射會(huì)導(dǎo)致已形成的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)抑制， 類似研究顯示， 在海馬使用NCAM抗體或阻斷劑后， 已經(jīng)形成的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)會(huì)迅速的下降到基線水平[12].胡志安等對(duì)大鼠注射阻斷劑后發(fā)現(xiàn)， 伴隨LTP的抑制NCAM合成也被抑制。海馬腦電生理學(xué)研究NCAM基因缺失轉(zhuǎn)基因小鼠顯示突觸傳遞明顯受到抑制， 同時(shí)小鼠的空間學(xué)習(xí)能力出現(xiàn)障礙[13].由此可見， NCAM基因在LTP的形成中起著重要作用。
2.2.2 NCAM通過促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生影響學(xué)習(xí)記憶能力
神經(jīng)發(fā)生 （neurogenesis） 指成年以后， 哺乳動(dòng)物在某些腦區(qū)中有新的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞生成。研究表明， 哺乳動(dòng)物腦內(nèi)有兩個(gè)可終生產(chǎn)生神經(jīng)元的神經(jīng)干細(xì)胞池， 它們是海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞下層和側(cè)腦室的室管膜下層。在了解了鳥類季節(jié)性神經(jīng)發(fā)生變化后人類首次發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生的現(xiàn)象對(duì)記憶能力存在著影響。在這之后， 對(duì)不同品系的小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)或給予豐富環(huán)境干預(yù)均在SGZ區(qū)有神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)的現(xiàn)象出現(xiàn)， 同時(shí)在學(xué)習(xí)和記憶中的測(cè)試成績(jī)也得到了提高。與之相反， 給予小鼠壓力刺激， 小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降， 同時(shí)神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象明顯減弱。將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3、甲基化Cp G結(jié)合蛋白1或甲基化的DNA結(jié)合蛋白敲除， 均會(huì)導(dǎo)致大腦SGZ區(qū)神經(jīng)發(fā)生的減弱并使小鼠在Morris水迷宮的行為學(xué)測(cè)試成績(jī)下降[14].這些研究結(jié)果說明了神經(jīng)發(fā)生在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用。
NCAM與神經(jīng)發(fā)生有著密切的關(guān)系。研究顯示， 將小鼠NCAM基因敲除， 導(dǎo)致內(nèi)皮顆粒細(xì)胞神經(jīng)元數(shù)量下降40%, 這一結(jié)果是由NCAM基因缺失導(dǎo)致的神經(jīng)祖細(xì)胞的選擇性遷移造成的， 同時(shí)小鼠的辨別識(shí)記能力顯著變?nèi)酢iddle等人研究表明， NCAM對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)具有積極的刺激作用[15].Arai等研究顯示， 約有50%擁有齒狀回顆粒細(xì)胞特性的細(xì)胞能夠生成PSA-NCAM, 而PSA-NCAM由顆粒細(xì)胞表達(dá)， 并且能夠在海馬內(nèi)形成新的神經(jīng)環(huán)路。由此可見， NCAM對(duì)神經(jīng)發(fā)生有著積極的作用， 可以通過影響神經(jīng)發(fā)生來影響機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力。
3 運(yùn)動(dòng)通過調(diào)節(jié)NCAM基因的表達(dá)影響學(xué)習(xí)記憶能力
國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究普遍表明， 規(guī)律適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能夠增強(qiáng)動(dòng)物和人體的學(xué)習(xí)記憶能力。同樣， 運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)動(dòng)物腦內(nèi)NCAM的表達(dá)改善提高動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力。
在2012年Megan研究組成員進(jìn)行的人體實(shí)驗(yàn)中， 對(duì)34名青少年受試者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)， 在人體空間視覺水迷宮實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， 34名受試者的學(xué)習(xí)記憶在運(yùn)動(dòng)后都有改善。迷宮訓(xùn)練后12h對(duì)大鼠海馬齒狀回使用免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)， 多聚唾液酸化NCAM表達(dá)增加[17].在賈子善等[18]人的研究中， 運(yùn)動(dòng)組梗死灶周圍皮質(zhì)NCAM m RNA表達(dá)顯著高于對(duì)照組， 提示我們運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)提高各腦區(qū)NCAM的m RNA表達(dá)， 進(jìn)而促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。李雪靈等[19]研究發(fā)現(xiàn)， 有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可有效地延緩由老齡問題引起的大腦衰老， 并且能夠上調(diào)前額葉NCAM的表達(dá)， 進(jìn)而增加大鼠損傷神經(jīng)元的恢復(fù)， 激活信號(hào)傳導(dǎo)。張金梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)， 學(xué)習(xí)記憶能力會(huì)隨著大腦的衰老逐漸下降， 同時(shí)導(dǎo)致海馬區(qū)NCAM表達(dá)水平下降。對(duì)大鼠進(jìn)行6周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以明顯改善NCAM的表達(dá)， 減少其下降水平。袁瓊嘉[21]等研究發(fā)現(xiàn)， 長(zhǎng)期的中等負(fù)荷強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠提高大鼠海馬區(qū)NCAM表達(dá)， 同時(shí)可促進(jìn)大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的提高， 他們認(rèn)為這一效應(yīng)與NCAM表達(dá)上調(diào)進(jìn)而調(diào)節(jié)了相關(guān)信號(hào)分子和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)。在他們另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)， 長(zhǎng)期的大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)上調(diào)了海馬NCAM基因的表達(dá)， 并認(rèn)為NCAM參與了損傷后神經(jīng)的修復(fù)， 對(duì)大鼠Morris水迷宮測(cè)試成績(jī)有積極影響， 但隨著負(fù)荷的增大， 大鼠表現(xiàn)不穩(wěn)定， 可能影響或阻礙大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[22].這提示我們不同的負(fù)荷運(yùn)動(dòng)均會(huì)對(duì)大鼠NCAM基因表達(dá)產(chǎn)生影響， 其具體機(jī)制并不相同， 對(duì)大鼠的學(xué)習(xí)記憶影響不同， 中等負(fù)荷有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生積極影響， 而長(zhǎng)期的大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)學(xué)習(xí)記憶可能產(chǎn)生阻礙和抑制。
4 小結(jié)
適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以有效地促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶功能， NCAM在學(xué)習(xí)記憶的形成過程起著重要作用。機(jī)體記憶的獲得伴隨著與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的特定腦區(qū)的NCAM基因表達(dá)增加。NCAM促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶的形成與突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)。運(yùn)動(dòng)對(duì)NCAM基因的表達(dá)具有促進(jìn)作用， 但運(yùn)動(dòng)促進(jìn)NCAM基因表達(dá)的具體信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚不明確， 還需要進(jìn)一步的研究。
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