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實(shí)用的臨床試驗(yàn)方案
為了確保事情或工作安全順利進(jìn)行，預(yù)先制定方案是必不可少的，方案是書(shū)面計(jì)劃，具有內(nèi)容條理清楚、步驟清晰的特點(diǎn)。那么你有了解過(guò)方案嗎？下面是小編整理的臨床試驗(yàn)方案4篇，供大家參考借鑒，希望可以幫助到有需要的朋友。
臨床試驗(yàn)方案 篇1
摘要：臨床試驗(yàn)方案是證實(shí)科學(xué)研究?jī)?nèi)容真實(shí)有效的載體�？茖W(xué)的研究方法、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及正確的療效評(píng)價(jià)是合格的臨床試驗(yàn)方案的基礎(chǔ)和前提。然而，縱觀(guān)國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、循證醫(yī)學(xué)及臨床流行病學(xué)應(yīng)用、醫(yī)學(xué)倫理設(shè)計(jì)等諸多條目上存在問(wèn)題。該文從上述問(wèn)題出發(fā)，以中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究方案為例，闡述相關(guān)內(nèi)容并進(jìn)行深入思考。同時(shí)，該文以大數(shù)據(jù)時(shí)代為背景，結(jié)合目前中醫(yī)藥發(fā)展遇見(jiàn)的瓶頸和未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，就如何有效地利用信息化、科學(xué)化和多樣化的數(shù)據(jù)庫(kù)展開(kāi)討論，為有志于發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。
關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；臨床試驗(yàn)；方案設(shè)計(jì)；大數(shù)據(jù)；膝骨關(guān)節(jié)炎
在國(guó)家和政府的大力支持下，中醫(yī)藥事業(yè)已在近年來(lái)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步與發(fā)展。大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，給予了中醫(yī)界人士更多的啟示與機(jī)會(huì)去審視并革新已有的中醫(yī)藥研究思維，洞見(jiàn)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)規(guī)律特征，預(yù)測(cè)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)[1]。其中，中醫(yī)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和規(guī)范性，是將中醫(yī)藥推向世界舞臺(tái)的關(guān)鍵力量。筆者通過(guò)閱讀大量相關(guān)文獻(xiàn)及親身參與相關(guān)課題研究，逐漸發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗(yàn)研究方案為例，就當(dāng)前中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合當(dāng)前大數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢(shì)，對(duì)比傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實(shí)世界研究（Realworldstudy，RWS），對(duì)中醫(yī)藥未來(lái)發(fā)展提出自己的見(jiàn)解。
1臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)存在的問(wèn)題
臨床試驗(yàn)方案是描述臨床試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)、目的、設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、試驗(yàn)執(zhí)行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)研究成敗的關(guān)鍵，也是控制臨床試驗(yàn)實(shí)施的標(biāo)桿。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)方案在隨機(jī)對(duì)照和盲法運(yùn)用、樣本量估算、安慰劑應(yīng)用、倫理設(shè)計(jì)、療效評(píng)價(jià)和試驗(yàn)方案注冊(cè)等方面存在問(wèn)題。
1.1隨機(jī)對(duì)照和盲法
RCT是評(píng)價(jià)干預(yù)措施有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。毛兵等[5]根據(jù)Cochrane手檢指南手檢《中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志》等13種中醫(yī)藥期刊發(fā)表于1999—20xx年的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)RCT發(fā)表數(shù)量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年達(dá)最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，123篇中醫(yī)藥文章僅占總數(shù)18692篇的0.66%[6]。同時(shí)，很多研究者錯(cuò)誤的理解“隨機(jī)”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號(hào)治療難治性腎病綜合征67例臨床觀(guān)察一文中隨機(jī)將97例受試者分為治療組67例和對(duì)照組30例，而作者并沒(méi)有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗(yàn)的真實(shí)性。與此同時(shí)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只有配合盲法才能減少試驗(yàn)中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國(guó)中醫(yī)藥RCT盲法的使用還存在很多問(wèn)題[9]，如盲法使用率低，盲法報(bào)告不規(guī)范、不完整，盲法的設(shè)計(jì)難以判斷，不重視評(píng)估盲法的實(shí)施。盲法使用和描述的缺失勢(shì)必會(huì)造成試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)質(zhì)量的下降[10]。
1.2樣本量的估算
樣本量的估算是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中的重要問(wèn)題。樣本量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀(guān)察例數(shù)[11]。準(zhǔn)確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗(yàn)結(jié)論的可靠性和準(zhǔn)確性，還可以很大程度上避免臨床試驗(yàn)造成的資源浪費(fèi)。目前造成中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案樣本量估算步驟缺失或計(jì)算不準(zhǔn)確的原因可能歸因于研究者對(duì)樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數(shù)值指標(biāo)概念模糊。
1.3安慰劑的應(yīng)用
安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗(yàn)用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的本質(zhì)就是回答藥物是否真實(shí)有效的試驗(yàn)[12]。20xx年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）在新藥研究中指出：隨機(jī)、雙盲、安慰劑研究得到的.臨床證據(jù)等級(jí)是最高的[13]。然而，國(guó)內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的使用情況不容樂(lè)觀(guān)。武勝萍等[14]回顧了中國(guó)近30年臨床研究中安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，從納入的301篇文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)臨床研究中對(duì)相關(guān)安慰劑內(nèi)容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結(jié)果與前者一致。
1.4倫理設(shè)計(jì)
在受試者法律意識(shí)和自我保護(hù)意識(shí)增強(qiáng)和反安慰劑效應(yīng)等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗(yàn)中包括知情同意書(shū)的簽署和倫理委員會(huì)的倫理審查在內(nèi)的倫理設(shè)計(jì)顯得尤為重要。倫理設(shè)計(jì)是所有臨床試驗(yàn)必不可少的部分。倫理設(shè)計(jì)應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理指南》和我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對(duì)17本中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)倫理學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)959篇RCT試驗(yàn)中，安慰劑倫理學(xué)正當(dāng)性完整報(bào)告的僅有1篇，且本研究發(fā)現(xiàn)倫理質(zhì)量報(bào)告總體質(zhì)量不高。
1.5療效評(píng)價(jià)
結(jié)局指標(biāo)的選擇將直接決定臨床試驗(yàn)的療效評(píng)價(jià)[17]。梁曉春認(rèn)為[18]，目前中醫(yī)藥進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)時(shí)，只停留在臨床癥狀的改善，沒(méi)有證候的變化，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特色�？梢酝ㄟ^(guò)建立中醫(yī)特色的患者報(bào)告結(jié)局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀(guān)反映針對(duì)中醫(yī)證候治療的效果，同時(shí)對(duì)中醫(yī)藥國(guó)際化推廣起到關(guān)鍵作用[19-20]。
1.6試驗(yàn)方案注冊(cè)
臨床試驗(yàn)方案注冊(cè)指在公開(kāi)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，以便公眾了解整個(gè)臨床研究的重要信息[4]。實(shí)行中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案注冊(cè)，可以提高試驗(yàn)的真實(shí)性、透明度及可信度，減少發(fā)生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中國(guó)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認(rèn)證的臨床試驗(yàn)一級(jí)注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)11234個(gè)，僅占全世界總注冊(cè)數(shù)量的8.05%[21]。通過(guò)數(shù)據(jù)可以看出，包括西醫(yī)在內(nèi)的很小一部分中國(guó)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行了相應(yīng)注冊(cè)，中醫(yī)藥相關(guān)肯定少之又少。
2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計(jì)
針對(duì)上文所例舉的相關(guān)問(wèn)題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設(shè)計(jì)上吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，并多次召開(kāi)專(zhuān)家討論會(huì)，聽(tīng)取多方意見(jiàn)，規(guī)避問(wèn)題，修改方案，現(xiàn)以本方案為例，將如上所提及的關(guān)鍵環(huán)節(jié)簡(jiǎn)要說(shuō)明如下。本試驗(yàn)采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，共納入176例患者，由3家醫(yī)院共同完成。
2.1方案設(shè)計(jì)概述
膝骨關(guān)節(jié)炎作為臨床多發(fā)病和常見(jiàn)病，西醫(yī)對(duì)該病早中期治療效果主要體現(xiàn)在短暫性止疼。中醫(yī)藥治療該病逐漸被臨床醫(yī)學(xué)家所認(rèn)可與運(yùn)用。本中藥是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科專(zhuān)家以古典經(jīng)方為基礎(chǔ)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床經(jīng)驗(yàn)方。旨在評(píng)價(jià)該藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評(píng)估該藥對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的影響；充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色，并最終從蛋白組學(xué)角度深度挖掘其治療機(jī)制。
2.2采用評(píng)價(jià)
“金標(biāo)準(zhǔn)”RCT研究為實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化，本課題采用循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)等級(jí)最高的RCT研究。同時(shí)為使臨床研究具有高度準(zhǔn)確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)。試驗(yàn)采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包，產(chǎn)生176個(gè)隨機(jī)編號(hào)，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應(yīng)藥物編號(hào)。同時(shí)考慮到試驗(yàn)藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實(shí)施，采用藥物和藥物包裝盒編號(hào)的兩級(jí)設(shè)盲。
2.3合理的樣本量估算
本次臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組按1∶1的比例安排樣本數(shù)。試驗(yàn)組有效率按80%計(jì)算，對(duì)照組有效率按50%計(jì)算。單側(cè)檢驗(yàn)，α取0.05，β取0.2，優(yōu)效界值取10%，根據(jù)樣本量計(jì)算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計(jì)142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數(shù)176例，每組88例。
2.4合理的安慰劑制作與應(yīng)用
本試驗(yàn)安慰劑主要內(nèi)容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。
2.5必要的倫理設(shè)計(jì)
倫理設(shè)計(jì)包括倫理審查和知情同意書(shū)簽署等。本臨床研究已經(jīng)通過(guò)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書(shū)，所有知情同意書(shū)都已經(jīng)復(fù)印備案。
2.6中西醫(yī)結(jié)合指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)
在西醫(yī)評(píng)價(jià)體系基礎(chǔ)上，納入中醫(yī)證候評(píng)價(jià)指標(biāo)是中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的必然發(fā)展趨勢(shì)。本試驗(yàn)將結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)分為主要觀(guān)察指標(biāo)和次要觀(guān)察指標(biāo)，其目的是為試驗(yàn)結(jié)局評(píng)價(jià)劃分等級(jí)，有利于試驗(yàn)規(guī)范化總結(jié)。
2.7研究方案注冊(cè)
為保證本試驗(yàn)的倫理性、透明性和科學(xué)性，為尊重試驗(yàn)受試者的貢獻(xiàn)，本研究方案在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時(shí)注冊(cè)不僅可以隨時(shí)對(duì)外公開(kāi)，讓所有醫(yī)學(xué)工作者了解試驗(yàn)進(jìn)度，同時(shí)也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎(chǔ)。
3大數(shù)據(jù)時(shí)代與中醫(yī)藥創(chuàng)新
3.1中醫(yī)藥與大數(shù)據(jù)
中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數(shù)千年，以其整體觀(guān)念、辨證論治等核心思想在醫(yī)學(xué)行業(yè)中屹立不倒，并取得了長(zhǎng)足穩(wěn)定的進(jìn)步與發(fā)展。然而在當(dāng)下這個(gè)現(xiàn)代化和信息化的時(shí)代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫(yī)藥發(fā)展的限制與禁錮，使得中醫(yī)藥研究舉步維艱。因?yàn)槿鄙僖?guī)范化文本，沒(méi)有緊跟時(shí)代步伐，很多中醫(yī)臨床研究不能被世界所認(rèn)同。所以，“走出去”一直以來(lái)都是現(xiàn)代中醫(yī)人的夢(mèng)想。大數(shù)據(jù)時(shí)代的來(lái)臨，理應(yīng)帶給中醫(yī)藥學(xué)術(shù)創(chuàng)新與發(fā)展以巨大啟示。大數(shù)據(jù)概念最早由全球知名咨詢(xún)公司麥肯錫提出。大數(shù)據(jù)是指無(wú)法在可承受的時(shí)間范圍內(nèi)用常規(guī)軟件工具進(jìn)行捕捉、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[22]。由此可見(jiàn)，大數(shù)據(jù)同樣站在了整體的角度分析處理問(wèn)題，與中醫(yī)特點(diǎn)不謀而合。
3.2RCT和RWS
RCT用精確的小樣本來(lái)進(jìn)行研究，是一種簡(jiǎn)單范式，結(jié)果提示的是靜態(tài)的凈效應(yīng)，反映干預(yù)措施的效力。而真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究是一種復(fù)雜模式，研究復(fù)雜干預(yù)的相關(guān)關(guān)系，以探索或確定干預(yù)的效果[23]。其擁有開(kāi)放性設(shè)計(jì)、復(fù)雜干預(yù)、數(shù)據(jù)范圍廣、數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)產(chǎn)生等特點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為[24]，大數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來(lái)臨床研究的新模式。而這正是RWS出現(xiàn)的原因。張潤(rùn)順等[23]制定了真實(shí)世界中醫(yī)研究流程圖，從臨床方案設(shè)計(jì)，到信息化數(shù)據(jù)管理，再到成果的發(fā)展及應(yīng)用一應(yīng)俱全。真實(shí)世界是相對(duì)理想世界而言的。以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問(wèn)題為驅(qū)動(dòng)是真實(shí)世界研究的基本特點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和有效途徑[25]。中醫(yī)藥研究應(yīng)該把握這一研究模式，創(chuàng)新成果的出現(xiàn)便指日可待。
3.3從臨床中來(lái)，到臨床中去
由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院牽頭，全國(guó)多家醫(yī)院共同參與研制的“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”[26]就是在大數(shù)據(jù)時(shí)代利用信息化大數(shù)據(jù)變革中醫(yī)藥臨床科研的有力工具。這一系統(tǒng)的誕生正是“從臨床中來(lái)，到臨床中去”模式的最好提速工具。中醫(yī)科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結(jié)果而設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，他們只需要利用數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)挖掘其中隱藏的規(guī)律聯(lián)系，從而使中醫(yī)理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個(gè)從“為什么”向“是什么”轉(zhuǎn)化的過(guò)程。
3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計(jì)展望
筆者及筆者所在臨床科研團(tuán)隊(duì)一直致力于中醫(yī)藥治療KOA相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)存在方案實(shí)施不順暢、樣本量小、數(shù)據(jù)結(jié)論說(shuō)服力差等相關(guān)問(wèn)題。如果在今后的研究中，真正的利用大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說(shuō)服力強(qiáng)的臨床試驗(yàn)研究。
4討論
高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)方案是保證中醫(yī)藥臨床研究科學(xué)性、真實(shí)性和安全性的前提�，F(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入到集循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和量表學(xué)等多學(xué)科交叉、共同發(fā)展的時(shí)代。在臨床研究中，我們應(yīng)該重視臨床方案設(shè)計(jì)的常見(jiàn)問(wèn)題，在充實(shí)并完善包括中醫(yī)藥學(xué)在內(nèi)的各學(xué)科理論知識(shí)外，主動(dòng)學(xué)習(xí)科學(xué)領(lǐng)域新知識(shí)、新方法和新技能，方能為中醫(yī)藥的世界認(rèn)同做出貢獻(xiàn)。我們還應(yīng)該建立屬于中醫(yī)藥自己的臨床療效評(píng)價(jià)體系，構(gòu)建評(píng)價(jià)量表，完善評(píng)價(jià)方法。如果說(shuō)大數(shù)據(jù)是一個(gè)新的時(shí)代，不如說(shuō)是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫(yī)人應(yīng)該積極完善并建立更多的信息共享平臺(tái)，從而全面、方便、快捷地利用數(shù)據(jù)庫(kù)承擔(dān)多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)，真正地實(shí)現(xiàn)臨床科研一體化[19]，為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供新的循證依據(jù)。當(dāng)然，在革命進(jìn)程中，我們也要時(shí)刻抓住中醫(yī)理論特點(diǎn)，完善證-治-效各類(lèi)信息[23]，方能為數(shù)據(jù)庫(kù)的完成奠定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的精髓之一，是一個(gè)獨(dú)具特色的醫(yī)學(xué)體系。在這樣一個(gè)信息全球化時(shí)代，作為中醫(yī)藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經(jīng)驗(yàn)財(cái)富，同時(shí)也要融入發(fā)展的大潮順勢(shì)而為，進(jìn)行戰(zhàn)略性創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)繪制當(dāng)代中醫(yī)航海圖[27]，我們應(yīng)該抓住這樣難得的機(jī)遇，以更加開(kāi)放和包容的姿態(tài)，在信息化的道路上不斷前進(jìn)。
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臨床試驗(yàn)方案 篇2
1. 確定處理因素 臨床試驗(yàn)中，處理因素是指研究者施加的某種干預(yù)措施，主要是結(jié)合專(zhuān)業(yè)，根據(jù)研究目的來(lái)選定少數(shù)幾個(gè)主要因素。對(duì)人體進(jìn)行試驗(yàn)，必須有臨床前的動(dòng)物性研究作為依據(jù)，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)是有效、無(wú)害的干預(yù)措施才能過(guò)渡到人類(lèi)機(jī)體研究，以不損害人體健康的原則下開(kāi)展研究工作。當(dāng)然患者有權(quán)中途退出正在進(jìn)行的試驗(yàn)。這一工作程序是對(duì)所有入選的患者，包括對(duì)照組的研究對(duì)象。
2. 選擇研究對(duì)象 研究對(duì)象(又稱(chēng)受試對(duì)象)的選擇取決于研究目的。研究者認(rèn)為自己的選題有創(chuàng)新性且目的明確，可根據(jù)如下幾項(xiàng)原則選擇參與試驗(yàn)的對(duì)象：
�、僦贫{入標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確的診斷定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的;研究對(duì)象具有普遍的代表性，能夠說(shuō)明研究目的所要解答的問(wèn)題。
�、诿舾腥后w：研究對(duì)象對(duì)干預(yù)措施是敏感的，才能突出干預(yù)措施的效果。一般而言，臨床試驗(yàn)選擇中青年、病程和病情適中的患者作為研究對(duì)象較為理想。
�、壑贫ㄅ懦龢�(biāo)準(zhǔn)：估計(jì)某些患者對(duì)干預(yù)措施會(huì)引發(fā)副作用，或病情較重，或伴有其他疾病的患者則不宜選為研究對(duì)象，以免影響試驗(yàn)結(jié)果。
�、苎芯繉�(duì)象的依從性：依從性是研究對(duì)象對(duì)干預(yù)措施的執(zhí)行、服從的態(tài)度，包括服藥、接受檢查、回答問(wèn)題等。依從性好，所取結(jié)果讓人信服且客觀(guān)，這是防止測(cè)量偏倚的`重要環(huán)節(jié)。依從性差者，要及時(shí)尋找原因，予以糾正。同時(shí)還須注意試驗(yàn)執(zhí)行者(研究者)的依從性，例如主動(dòng)性和責(zé)任心及相互間的工作協(xié)調(diào)性等。
⑤確定樣本含量：在對(duì)干預(yù)措施有效性檢驗(yàn)的同時(shí)還應(yīng)注意其不良反應(yīng)(副作用)的安全性檢驗(yàn)。參與試驗(yàn)的例數(shù)多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所決定的，而這些參數(shù)定量標(biāo)準(zhǔn)完全是由研究者憑經(jīng)驗(yàn)、查閱文獻(xiàn)或者預(yù)試驗(yàn)摸索出來(lái)的，還要考慮試驗(yàn)中途退出的受試者數(shù)量。
3. 設(shè)置對(duì)照組 臨床試驗(yàn)設(shè)置對(duì)照組的意義是為了充分顯示出干預(yù)措施的效應(yīng)。在設(shè)計(jì)時(shí)須注意幾點(diǎn)：
①一般不設(shè)置無(wú)處理對(duì)照組(空白對(duì)照組)：以常規(guī)方法或當(dāng)今最有效方法作為對(duì)照組。
�、诟卟∷缆首鳛閷�(duì)照：臨床經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明某類(lèi)疾病很難根治，且有高病死率，若能在短期內(nèi)治愈就有說(shuō)服力。如某些惡性腫瘤、艾滋病等。
�、圩⒁鈺r(shí)間差的影響：臨床試驗(yàn)中，同時(shí)對(duì)研究對(duì)象隨機(jī)分組的方式只在少數(shù)情況下才能進(jìn)行。大多數(shù)情況下是試驗(yàn)中途陸續(xù)加入的病人，試驗(yàn)組與對(duì)照組、試驗(yàn)組之間的一致性難以保證。設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮到這種時(shí)間差對(duì)效應(yīng)的影響。
4. 確定適合的設(shè)計(jì)類(lèi)型 根據(jù)研究目的、處理因素的多少、結(jié)合專(zhuān)業(yè)要求選擇適合的設(shè)計(jì)方案。如評(píng)價(jià)單個(gè)因素的效應(yīng)，且受試對(duì)象較易選擇時(shí)，可采用完全隨機(jī)平行對(duì)照或分層隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。若觀(guān)察時(shí)間短、異體配對(duì)難以實(shí)現(xiàn)，且兩組前后差值均數(shù)較大時(shí)，可選用同源配對(duì)設(shè)計(jì)。若要研究?jī)蓚�(gè)及以上因素且存在交互作用時(shí)，則可選用析因設(shè)計(jì)方法。交叉設(shè)計(jì)和序貫設(shè)計(jì)也是臨床試驗(yàn)的常用方法。
5. 擬定效應(yīng)指標(biāo) 為了說(shuō)明干預(yù)措施作用的大小，就必須有反映處理因素的效應(yīng)指標(biāo)，如治愈率、病死率、復(fù)發(fā)率等。如何選擇效應(yīng)指標(biāo)須注意如下幾點(diǎn)：
①盡可能選擇敏感度高、客觀(guān)性強(qiáng)、特異度高的指標(biāo)。
注意觀(guān)察處理與效應(yīng)之間的時(shí)序關(guān)系，受試對(duì)象在接受處理因素以后，在一定的時(shí)間內(nèi)會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的效果，結(jié)合專(zhuān)業(yè)選擇最佳時(shí)間測(cè)量效應(yīng)指標(biāo)，時(shí)間過(guò)短過(guò)長(zhǎng)都會(huì)產(chǎn)生偏倚，特別是時(shí)間過(guò)長(zhǎng)其效應(yīng)也許已經(jīng)消失。
�、鄱噙x硬指標(biāo)，少用軟指標(biāo)：不能計(jì)量測(cè)定的指標(biāo)稱(chēng)為軟指標(biāo)，如臨床醫(yī)學(xué)中的癥狀、體征等，如疼痛、頭暈、惡心、咳嗽、發(fā)紺、乏力等。對(duì)于那些軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級(jí)，使之半定量化，并注意等級(jí)劃分的可行性，制訂出切實(shí)可行的半定量指標(biāo)。有些看來(lái)是客觀(guān)的定性指標(biāo)，如異常與正常、陽(yáng)性與陰性、有效與無(wú)效，都含有軟指標(biāo)成分。相對(duì)而言，硬指標(biāo)是設(shè)計(jì)時(shí)常被采用。所謂硬指標(biāo)是指經(jīng)各種設(shè)備、儀器精確測(cè)量的效應(yīng)指標(biāo)。能夠真實(shí)地表達(dá)處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)，排除了主觀(guān)判斷誤差。
臨床試驗(yàn)方案 篇3
1.目的
為保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》制定本操作程序。
2.范圍
各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)全過(guò)程，包括組織臨床監(jiān)查、臨床稽查、記錄和報(bào)告。
3.責(zé)任
臨床醫(yī)學(xué)部及全體臨床監(jiān)查員均應(yīng)執(zhí)行此操作程序,臨床醫(yī)學(xué)部各大區(qū)負(fù)責(zé)人,各地主管負(fù)責(zé)監(jiān)督檢查，臨床醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)抽查執(zhí)行情況。
4.內(nèi)容
4.1監(jiān)查的時(shí)間安排
�。ǜ鶕�(jù)方案和進(jìn)度，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時(shí)間。）
4.1.1一般情況下，各地區(qū)監(jiān)查員定期對(duì)臨床醫(yī)院做監(jiān)查， 1周1次，每家醫(yī)院時(shí)間不少于2小時(shí)。
4.1.2各臨床監(jiān)查主管每2周對(duì)所在城市的臨床醫(yī)院進(jìn)行1次監(jiān)查，每家醫(yī)院的訪(fǎng)視時(shí)間不少0.5小時(shí)。
4.1.3臨床醫(yī)學(xué)部人員2月1次，每一城市不少于3天。特殊情況下，可進(jìn)行調(diào)整。
4. 2準(zhǔn)備
4.2.1按照常規(guī)對(duì)監(jiān)查工作進(jìn)行列表，檢查是否所有項(xiàng)目都已就緒。
4.2.2回顧試驗(yàn)進(jìn)度，查閱近期的監(jiān)查報(bào)告，了解完成情況和上次監(jiān)查的有關(guān)問(wèn)題。
4.2.3復(fù)習(xí)研究方案、研究者手冊(cè)及相關(guān)資料，了解最新的要求和來(lái)自臨床醫(yī)學(xué)部的規(guī)定與信息。
4.2.4與研究者聯(lián)系，詢(xún)問(wèn)最新情況，了解有無(wú)特殊問(wèn)題或需要，確定具體訪(fǎng)視時(shí)間。
4.2.5與本地區(qū)監(jiān)查員或臨床醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人討論可能的問(wèn)題，得到統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。
4.2.6做出監(jiān)查訪(fǎng)問(wèn)計(jì)劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報(bào)告、資料和物品。
4.3實(shí)施
4.3.1與研究人員會(huì)面，說(shuō)明本次監(jiān)查目的和任務(wù)，了解并記錄試驗(yàn)進(jìn)展情況，討論以往問(wèn)題，了解現(xiàn)存問(wèn)題。
4.3.2檢查試驗(yàn)檔案文件夾、研究人員簡(jiǎn)歷。
4.3.3監(jiān)查知情同意書(shū)簽字日期與入選日期、簽名情況。
4.3.4檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對(duì)，標(biāo)出疑問(wèn)數(shù)據(jù)，請(qǐng)研究人
員確認(rèn)或更正，檢查重點(diǎn)
4.3.4.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無(wú)違反方案要求。
4.3.4.2是否按入組時(shí)間先后分配受試者隨機(jī)號(hào)碼。
4.3.4.3受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)分與試驗(yàn)室檢查，有無(wú)拖延或遺漏。
4.3.4.4數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。
4.3.4.5記錄前后的'一致性、有無(wú)矛盾或遺漏。
4.3.4.6實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。
4.3.4.7安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
4.3.4.8不良事件的處理是否附合方案要求。
4.3.5與研究人員一起回顧問(wèn)題，監(jiān)督和檢查解決的情況。
4.3.6對(duì)集中的問(wèn)題，與研究人員一起復(fù)習(xí)試驗(yàn)的規(guī)定和要求，必要時(shí)重點(diǎn)培訓(xùn)有關(guān)規(guī)定。
4.3.7試驗(yàn)藥品的檢查
4.3.7.1檢查藥品的保存和記錄情況。
4.3.7.2核對(duì)藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量是否一致。
4.3.7.3檢查盲底信封。
4.3.7.4受試者實(shí)際用藥情況，是否與記載的一致，并符合方案要求。
4.3.8受試者提前中止情況和記錄，完成相應(yīng)的檢查和跟蹤。
4.3.9更新信息和資料，與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經(jīng)驗(yàn)。
4.3.10研究用品、表格數(shù)量的檢查，以保證其供應(yīng)。
4.3.11研究人員及職責(zé)有無(wú)變化，研究設(shè)施有無(wú)變化，實(shí)驗(yàn)室正常值是否更新。
4.3.12其他情況
4.3.13結(jié)束訪(fǎng)視
4.3.13.1在離開(kāi)之前，總結(jié)本次監(jiān)查的結(jié)果和情況，與研究者再次確定此次發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題,和解決的方法，重申各項(xiàng)管理要求,詢(xún)問(wèn)試驗(yàn)中有無(wú)其它需要。
4.3.13.2在監(jiān)查情況記錄表上登記，請(qǐng)研究者簽字并注明日期。
4.3.13.3預(yù)約下次監(jiān)查的時(shí)間，感謝配合與付出的時(shí)間和工作。
4.4報(bào)告和跟蹤
4.4.1完成監(jiān)查訪(fǎng)報(bào)告，定期上交臨床醫(yī)學(xué)部。監(jiān)查報(bào)告的內(nèi)容根據(jù)試驗(yàn)的不同階段、監(jiān)查工作的重點(diǎn)和工作程序而定。
4.4.2每周召開(kāi)本地區(qū)(城市)項(xiàng)目組會(huì)議，由臨床主管或臨床監(jiān)查員輪流主持，討論各醫(yī)院情況，交流和解決問(wèn)題，制定下一步工作計(jì)劃，并進(jìn)行書(shū)面記錄，每月3日前上報(bào)臨床醫(yī)學(xué)部，以便其全面掌握情況。
4.4.3將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存或寄回公司臨床醫(yī)學(xué)部。
4.4.4更新公司的各項(xiàng)試驗(yàn)跟蹤表格，如研究進(jìn)展匯總表、就診情況分類(lèi)表等。
4.4.5跟蹤未解決的問(wèn)題，直到在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)有了結(jié)果。
4.4.6與地區(qū)經(jīng)理或其他部門(mén)協(xié)調(diào)。
4.4.7及時(shí)反饋臨床醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的意見(jiàn)和建議。
臨床試驗(yàn)方案 篇4
一、 定義：
試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。
二、GCP第四章有關(guān)試驗(yàn)方案的敘述
第十六條 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。 第十七條 臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：
�。ㄒ唬┰囼�(yàn)題目；
�。ǘ┰囼�(yàn)?zāi)康�，試�?yàn)背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能；
�。ㄈ┥贽k者的名稱(chēng)和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；
（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；
（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；
�。ㄆ撸┰囼�(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；
（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；
�。ň牛┰囼�(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；
�。ㄊ┡R床觀(guān)察、隨訪(fǎng)和保證受試者依從性的措施；
�。ㄊ唬┲兄古R床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；
（十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀(guān)察時(shí)間、記錄與分析；
�。ㄊ┦茉囌叩木幋a、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)；
�。ㄊ模┎涣际录挠涗浺蠛蛧�(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪(fǎng)的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；
�。ㄊ澹┰囼�(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；
�。ㄊ┙y(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；
�。ㄊ撸⿺�(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；
�。ㄊ耍┡R床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；
�。ㄊ牛┰囼�(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；
�。ǘ┡R床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；
�。ǘ唬┰囼�(yàn)結(jié)束后的隨訪(fǎng)和醫(yī)療措施；
（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；
�。ǘ﹨⒖嘉墨I(xiàn)。
第十八條 臨床試驗(yàn)中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作修正。
三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的重要性
�。�1）是臨床試驗(yàn)的主要文件 （2）是實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié) （3）是倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容
�。�4）是進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)
�。�5）是對(duì)藥品進(jìn)行有效性、安全性評(píng)價(jià)的可靠保證
四、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則
�。ㄒ唬┡R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須設(shè)立對(duì)照組 1. 目的和意義：
目的：比較新藥與對(duì)照藥治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對(duì)照試驗(yàn)的類(lèi)型：平行對(duì)照試驗(yàn)和交叉對(duì)照試驗(yàn)
�。�1） 平行對(duì)照試驗(yàn)
優(yōu)點(diǎn)：組間可比性強(qiáng)，各種干擾因素可因隨機(jī)分配而平衡；
結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機(jī)、盲法結(jié)合，具有說(shuō)服力。
缺點(diǎn)：需消耗較大的人力、物力和時(shí)間
試驗(yàn)組 陽(yáng)性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽(yáng)性結(jié)果 陰性結(jié)果
合格的'受試對(duì)象
分層隨機(jī)分組 對(duì)照組
�。�2） 交叉對(duì)照試驗(yàn) 合格的 受試對(duì)象
A藥 陽(yáng)性 陰性
隨機(jī)分配 組2
B藥 陽(yáng)性
組1 清除期
B藥 陽(yáng)性 陰性
陰性
清除期
A藥 陽(yáng)性 陰性
優(yōu)點(diǎn)：① 隨機(jī)分配，設(shè)立對(duì)照，論證強(qiáng)度好；
�、� 自身對(duì)照，可減少個(gè)體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點(diǎn)：① 觀(guān)察期長(zhǎng)，為清除治療殘余效應(yīng)影響；
② 殘效清除期無(wú)任何治療，對(duì)某些病例病情不利；
�、� 難以保證每一觀(guān)察病例都能完成兩個(gè)階段的治療，且同意病例不可能在兩個(gè)階段保持完成相同的病情；
�、� 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜，對(duì)急性、重癥病例不宜采用。
3. 對(duì)照藥的選擇：陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照
陽(yáng)性對(duì)照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認(rèn)較好的品種
安慰劑對(duì)照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人
�。ǘ╇S機(jī)化概念與盲法試驗(yàn)
1.隨機(jī)化概念：臨床對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化。隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。
目的：隨機(jī)納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。
方法：根據(jù)不同試驗(yàn)的要求，可采用隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)、配對(duì)隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)。 2.盲法試驗(yàn)
�、� 單盲法：醫(yī)護(hù)人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀(guān)有區(qū)別。 ② 雙盲法：醫(yī)護(hù)人員和病人均設(shè)盲，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥外觀(guān)和氣味均無(wú)區(qū)別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗(yàn)藥A和對(duì)照藥B的外觀(guān)或氣味不相同又無(wú)法改變時(shí)，可制備二種安慰劑外觀(guān)或氣味分別與A和B相同，分組服藥時(shí)，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性
試驗(yàn)方案中應(yīng)設(shè)計(jì)門(mén)診病例最好不超過(guò)1/3。
病人能否按時(shí)按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。門(mén)診病人的依從性明顯不如住院病人。對(duì)如何提高門(mén)診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計(jì)中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評(píng)價(jià)
我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。 痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室（化驗(yàn)等）檢查與專(zhuān)業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。 進(jìn)步：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。 無(wú)效：治療3天后無(wú)變化或惡化。 （五）安全性評(píng)價(jià) 1.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
凡臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪(fǎng)。
不良時(shí)間與所試藥物（試驗(yàn)藥、對(duì)照藥）的相關(guān)性評(píng)定：
5級(jí)評(píng)定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無(wú)關(guān)、5-肯定無(wú)關(guān)。
1+2+3的病例數(shù)總和
不良反應(yīng)率 ＝ 入選病例總數(shù) 2.嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度
臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時(shí)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告主要研究者（組長(zhǎng)單位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人）。應(yīng)按我國(guó)GCP規(guī)定，立即報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。
嚴(yán)重不良事件按照國(guó)際規(guī)定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致先天畸形。 （六）實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）
為確保臨床試驗(yàn)方案中所設(shè)計(jì)的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無(wú)誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無(wú)誤地執(zhí)行和落實(shí)，方案設(shè)計(jì)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)為時(shí)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗(yàn)方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗(yàn)前SOP、試驗(yàn)中SOP與試驗(yàn)后SOP。
五、各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
�。ㄒ唬蚱谂R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) 1.需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則
《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、WHO的GCP指導(dǎo)原則、ICH-GCP指導(dǎo)原則、《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》等。
2.倫理學(xué)要求：
應(yīng)充分權(quán)衡對(duì)受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)。
3.科學(xué)要求
�、� 符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊(cè)管理辦法》中的注冊(cè)要求。
�、� 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀(guān)察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正�；虍惓５臉�(biāo)準(zhǔn)。
�、� 必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。
�、懿±龜�(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期；⑤明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)；①按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前；②病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的；③對(duì)照試驗(yàn)：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但；①為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組；③雖為開(kāi)放性試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、；
④ 病例數(shù)估計(jì)：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例共計(jì)200例。
�、� 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。
�。ǘ笃谂R床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
① 按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)之后進(jìn)行。
�、� 病例數(shù)：試驗(yàn)組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對(duì)照組的例數(shù)。可根據(jù)試驗(yàn)藥適應(yīng)癥多少、病人來(lái)源多寡來(lái)考慮。
�、� 對(duì)照試驗(yàn)：原則上與Ⅱ期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但Ⅲ期臨床的對(duì)照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。 （三）Ⅳ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)
�、� 為上市后開(kāi)放試驗(yàn)，可不設(shè)對(duì)照組。 ② 按SFDA最低病例數(shù)要求，病例數(shù)﹥20xx例。
�、� 雖為開(kāi)放性試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀(guān)察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。